Génterápia veleszületett siketség kezelésére

A Nature Medicine folyóiratban június 5-én jelent meg a Fudan University (Shanghai, Kína) kutatóinak cikke, amelyben az örökletes siketség egyik formájában (OTOF-génmutáció) szenvedő siket kisgyermekek váltak hallóvá kétoldali génterápiát követően. Ilyen génterápiás beavatkozást már korábban is végeztek, de csak az egyik fülön. A mostani vizsgálat újdonsága, hogy most először hajtottak végre nagyobb kockázattal járó, de nagyobb sikerrel kecsegtető kétoldali, mindkét fület érintő kezelést.

Világszerte több mint 430 millió embert érint a fogyatékosságot okozó, súlyos mértékű halláskárosodás, ebből körülbelül 26 millióan veleszületett siketségben szenvednek. A gyermekkori siketség akár 60%-át genetikai tényezők okozzák. A DFNB9-ben (9-es típusú autoszomális, recesszíven öröklődő siketség) szenvedő gyermekek az OTOF gén mutációival születnek, amelyek megakadályozzák a hallás alapjául szolgáló és az idegi mechanizmusok működéséhez szükséges otoferlin fehérje termelődését. Ez a kórkép csak akkor jelentkezik, ha a gén mindkét kópiájában mutáció van. Ritka kivételektől eltekintve a beteg a mutáns allélokat a két hordozó szülőtől örökli. Statisztikailag a két hordozó szülő gyermekeinek fele szintén betegséghordozó, negyedrészük egészséges, negyedrészük pedig beteg lesz.

A mostani cikkben leírt kutatás volt az első olyan klinikai vizsgálat, amely a DFNB9 kezelésére kétoldali génterápiát alkalmaz. A tanulmány az egykarú vizsgálat időközi eredményeinek elemzését mutatja be. A vizsgálatban öt DFNB9-ben szenvedő gyermek vett részt, akiket 13 vagy 26 héten keresztül figyeltek meg a Fudan Egyetem fül-orr-gégészeti klinikáján. A kezelés során egy speciális, minimálisan invazív műtéttel a betegek belső fülébe injektálták az adeno-asszociált vírus (AAV) vektor által hordozott humán OTOF transzgén működő példányait. Az első kétoldali kezelésre 2023 júliusában került sor. Az utánkövetés során 36 nemkívánatos eseményt figyeltek ugyan meg, de dóziskorlátozó toxicitás vagy súlyos esemény nem fordult elő. Mind az öt gyermek mindkét fülén hallásjavulás mutatkozott, a beszédészlelés és a hangok lokalizációjának drámai javulásával. Két gyermek képessé vált arra, hogy élvezze a zenét, egy sokkal összetettebb hallási jelet, és a vizsgálathoz készített videókon azt figyelték meg, hogy a gyerekek zenére táncolnak. A vizsgálat még nem zárult le, a résztvevőket továbbra is figyelemmel kísérik.

Ugyanez a kutatócsoport alkalmazta 2022-ben a világon elsőként a DFNB9 génterápiát Kínában hat, szintén gyermekkorú siket betegen, de ekkor még csak az egyik fülön végezték el a kezelést. Ez a vizsgálat, amelynek eredményeit a The Lancet című folyóiratban 2024 januárjában tették közzé, azt mutatta, hogy a hat gyermek közül ötnek javult a hallása és a beszéde is. Az eredményeket a kutatók már az Európai Gén- és Sejtterápiás Társaság (ESGCT) Brüsszelben megrendezett kongresszusán bemutatták 2023 októberében, és ezzel a világon elsőként számoltak be klinikai vizsgálat keretein belül a génterápia hallásrekonstrukciós célú alkalmazásáról.

“A vizsgálatok eredményei megdöbbentőek” - mondta a tanulmány társszerzője Zheng-Yi Chen. “Továbbra is azt látjuk, hogy a kezelt gyermekek hallásképessége drámai fejlődést mutat, és új vizsgálatunk a kétoldali génterápiás kezelés további előnyeit mutatja, többek között a hangforrás térbeli lokalizálásának képességét és a beszédfelismerés javulását zajos környezetben.”

A kutatók megjegyezték, hogy csapatuk célja mindig is az volt, hogy mindkét fülön kezeljék a gyermekeket, hogy elérjék a térbeli, háromdimenziós hanghallás képességét, amely képesség fontos a kommunikáció és az olyan mindennapi feladatok, mint például a vezetés szempontjából.

A szerzők megjegyzik, hogy további munkára van szükség a terápia hosszabb távon megfigyelhető hatásainak tanulmányozásához és a kezelési módszer finomításához. A kétoldali alkalmazás nagyobb óvatosságot igényel az egyoldali terápiához képest, mivel a mindkét fülön végzett műtétek során az AAV vírusvektorok kétszeres dózisban kerülnek a szervezetbe, ezért az immunválasz valószínűleg erősebb lesz, és nagyobb lehet a mellékhatások kockázata.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Gene therapy trial restores hearing in both ears of children who were born deaf

Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results

Irodalmi hivatkozás:

H. Wang et al, Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-03023-5