Immunmoduláció MDS-ben

Az Európai Hematológiai Társaság (EHA) MDS-sel foglalkozó szakértői munkacsoportjának tagjai az EHA 2025 kongresszuson újraértékelik alapvető stratégiáikat, a klinikai vizsgálatok végpontjaitól a betegek kiválasztásáig és az időzítésig.

A kutatók szerint változtatni kell ezeknek a terápiáknak a fejlesztésén és alkalmazásán, mivel az új adatok arra utalnak, hogy a jelenlegi referenciaértékek nem veszik figyelembe a jelentősebb válaszokat, és hogy az MDS-ben az immunrendszer diszfunkciója idővel változhat.

Az MDS egy heterogén csoportja a klonális mieloid őssejt- és progenitorsejt-rendellenességeknek, amelyeket hatástalan vérképzés, citopénia és az akut mieloid leukémia kialakulásának kockázata jellemez. Az immunrendszer diszregulációja az MDS patogenezisének egyik fő hajtóereje, ami reményt ad arra, hogy a csontvelő niche-ben az immunválaszok modulálása megváltoztathatja a betegség lefolyását. Azonban számos kísérlet ellenére az immunrendszerre ható beavatkozások többnyire nem hoztak jelentősebb klinikai eredményeket.

A megfelelő végpontok kiválasztása

Jelenleg kevés gyulladás és immunaktiváció elleni terápia van jóváhagyva MDS kezelésére – nevezetesen az antitimocita globulin, ciklosporin A-val vagy anélkül, a lenalidomid és a luspatercept. Ugyanakkor egyre több kísérleti szer van vizsgálat alatt, köztük citokin inhibitorok, jelátviteli út inhibitorok, immunellenőrző pont gátlók, bispecifikus és trispecifikus antitestek, valamint kiméra antigén receptor sejtalapú terápiák.

Anne Sophie Kubasch, MD, a németországi Lipcsei Egyetemi Kórház hematológusa bemutatta a német MDS Study Group két vizsgálatának előzetes eredményeit: az IL-1Beta-gátló canakinumab 2. fázisú CANFIRE vizsgálatát és az IRAK4-gátló emavusertib LUCAS vizsgálatát.

A CANFIRE vizsgálatban 11 beteg vett részt, akiket 6 hónapig kezeltek, míg a LUCAS vizsgálatban 36 beteg vett részt, akiket 4 hónapig kezeltek. Egyik vizsgálatban sem érték el az elsődleges végpontot, azaz a vérképző sejtek hematológiai javulását az International Working Group (IWG) 2018 kritériumai szerint a kezelési időszak végére.

Ennek ellenére Kubasch megjegyezte, hogy több beteg a klinikai előnyök, például a fáradtság csökkenése vagy az általános javulás miatt úgy döntött, hogy folytatja a kezelést. Néhányan biomarkerek változását vagy késleltetett hematológiai válaszokat is mutattak. Ezek az eredmények arra késztették, hogy megkérdőjelezze, vajon az eritroid sejtek hematológiai javulása a legmegfelelőbb hatékonysági végpont-e az immunmoduláló szerek esetében.

„A jelenlegi IWG végpontkritériumok túl merevek az immunmodulációs vizsgálatokhoz” – mondta. „A késői vagy fokozatos válaszok észrevétlenek maradhatnak.” Javasolta, hogy a jövőbeli vizsgálatokban a betegek által jelentett eredményeket és az életminőségi mutatókat is vegyék figyelembe társ-elsődleges végpontként. „Összetett végpontokra koncentrálhatunk, amelyek különböző paramétereket kombinálnak, például hematológiai trendeket, biomarkerek változásait, molekuláris remissziót vagy stabilitást, és természetesen a betegek által jelentett előnyöket.”

A megfelelő betegek kiválasztása

Kubasch szerint a második fontos kérdés az, hogy a megfelelő betegeket választják-e ki az immunterápiához. Hivatkozott egy nemrégiben készült transzkriptomikai elemzésre, amely 183 MDS-beteg csontvelőjéből vett CD34+ sejteket vizsgált, és hat gén – köztük az emavusertib célpontja, az IRAK4 – expressziója alapján két immunológiai altípust azonosított. Ezeket az altípusokat hiperaktív (HIC) és mérsékelt (MIC) immunológiai klasztereknek nevezték el. A HIC csoportban nagyobb volt az immunrendszerrel kapcsolatos útvonalak aktiválódása és magasabb volt a természetes gyilkos sejtek és az M1 makrofágok infiltrációja.

„Lehet, hogy immunmodulátorokkal a rossz immun alcsoportot kezeljük” – mondta, feltételezve, hogy lehetséges, hogy csak MIC betegeket vontak be a kísérletekbe, ami hozzájárult a negatív eredményekhez.

Lépésenkénti rétegzési megközelítést javasolt:

• Alapértékelés (alacsony kockázatú MDS diagnózis, vérszegénység, transzfúziós terhelés)
• Genetikai rétegzés (citogenetika, mutációk, rezisztencia markerek)
• Immun transzkriptom profilalkotás (HIC/MIC klaszterezés)

„Elengedhetetlen az immunaktivációval rendelkező betegek, például a HIC profilúak szelektív bevonása” – vonta le következtetésként.

A megfelelő immunváltozások célzása

Valeria Santini, MD, a Firenzei Egyetem Orvostudományi Karának hematológiai docense, előadásában az immunszuppresszív terápiára összpontosított, amely egy régóta alkalmazott, de nem mindig hatékony stratégia az MDS kezelésében.

A terápia szerepének újraértékelése érdekében Santini áttekintette a régebbi szakirodalmat. Bemutatta, hogy egyes betegeknél teljes remisszió és túlélési előnyök érhetők el, bár ez ritkán fordul elő. Fontosnak tartotta kiemelni, hogy az MDS-ben az immunrendszer diszfunkciója dinamikus: a betegség lefolyása során változik. Ezért pontos immunprofilozásra van szükség mind az altípus, mind a beteg szintjén. Az immunszuppresszív terápia optimalizálását akadályozza a prospektív randomizált vizsgálatok hiánya, a vizsgálati populációk heterogenitása, az immunrendellenességek rossz jellemzése és az új hatóanyagokkal való integráció szükségessége. „Nincs egyetlen gyógymód, amely mindenkinek jó” – mondta. „A betegek kiválasztásával talán sikeresebb lehetünk, mint korábban.”

A megfelelő gyógyszerek és a megfelelő időzítés megtalálása

Lionel Adès, MD, PhD, a párizsi Saint-Louis Kórház hematológiai professzora azt mondta, hogy bár az immunmoduláció biológiai alapja meggyőző, a klinikai bizonyítékok továbbra is gyengék. „Lehet, hogy nincsenek megfelelő gyógyszereink vagy kombinációink. Lehet, hogy túl későn alkalmazzuk őket a betegség lefolyása során”. Az immunszabályozás zavara szerepet játszhat az MDS korai szakaszában, de mire a betegeket kezelik, már túl késő lehet az immunrendszert célzó szerekkel megváltoztatni a betegség lefolyását. Az immunterápiák gyakran hosszabb kezelési időszakot igényelnek, mielőtt hatékonyságuk kimutathatóvá válik, míg a hagyományos MDS-kísérletek végpontjai a korábbi időpontokra koncentrálnak. „Ha egy gyógyszer teljesen hatástalannak tűnik, nem etikus egy éven át kísérletben tartani a beteget csak azért, hogy lássuk, történik-e valami” – mondta.

Ennek ellenére óvatosan optimista marad. Hivatkozott az EHA által támogatott i4MDS konzorciumra, amelynek célja az MDS immunbiológiájának mélyebb megértése, valamint a STIMULUS MDS 2 tanulmány adataira. A tanulmány a TIM-3 immunellenőrző pont gátló sabatolimab és az azacitidin kombinációját értékelte első vonalbeli terápiaként MDS-ben. Bár a vizsgálat összességében nem mutatott túlélési előnyt, az alcsoportok elemzése kedvező hatást mutatott a női betegek körében. Bár a sabatolimab fejlesztését azóta leállították, más, ugyanazt a folyamatot célzó szerek továbbra is fejlesztés alatt állnak. „Ez a megállapítás értékes lehet a jövőbeli vizsgálatok nemek szerinti rétegzésében” – mondta.