Kettős hatóanyagú készítmény szkizofréniára és bipoláris zavarra
Az Alkermes Plc január 28-án bejelentette, hogy a fázis III ENLIGHTEN klinikai vizsgálat eredményei alapján az FDA engedélyezésre befogadta olanzapin/szamidorfán hatóanyagú készítményét szkizofrénia és bipoláris zavar indikációkban.
- Az atípusos antipszichotikumok veszélyei
- Új irányok a személyiségzavarok kezelésében
- Testmozgással az enyhe kognitív zavar ellen
- Antipszichotikumok immunszuppresszív hatása
- Bőrre helyezhető tapasz szkizofrénia kezelésére
- A szkizofrénia betegségmodelljének változó koncepciója
- A szkizofrénia gyógyszeres kezelése a finanszírozási protokoll figyelembevételével
- A második generációs antipszichotikumok a szkizofrénia hosszú távú kezelésében, különös tekintettel az affektív tünetekre
- A szkizofrénia új kockázati tényezőjét azonosították?
Az Alkermes Plc. (Dublin, Írország) január 28-án bejelentette, hogy a több klinikai vizsgálatból álló ENLIGHTEN program eredményei alapján az FDA gyógyszerjelöltként engedélyezésre befogadta olanzapin/szamidorfán kettős hatóanyagú ALKS 3831 vizsgálati készítményét szkizofrénia és bipoláris zavar indikációkban. A forgalmazási engedély kiadásának várható időpontja (PDUFA dátum) 2020. november 15. Az olanzapin hatóanyagú Zyprexa Velotab 2000 óta engedélyezett az Európai Unióban, a forgalomba hozatali engedélyt legutóbb 2006-ban módosították, jogosultja (MAH) az Eli Lilly Nederland B.V.
A vizsgálati hatóanyagokról (olanzapin, szamidorfán)
Az olanzapin (ATC kód: N05A H03) antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását. A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin- (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), a dopamin- (D1, D2, D3, D4, D5), az M1-M5 kolinerg muszkarin-receptorok, továbbá az α1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;In vitro és in vivo tesztekben az 5HT2-szerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2-dopamin receptorokhoz. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzapin szelektíven gátolta a mezolimbikus (A10) dopaminerg rendszert, és csekély hatása volt a striatális (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységére. Az olanzapin kisebb, katalepsziát még nem okozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a kondicionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más antipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolitikus" tesztben növeli a válaszadást. Egészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat során az olanzapin az 5HT2A-szerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2-dopamin receptorokhoz. Ezenfelül, a szkizofréniás betegeknél végzett SPECT (egyfotonos emissziós komputer tomográfia) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinra reagáló betegeknél a striatális D2-dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotikumra és riszperidonra reagáló betegnél, míg a receptor-gátlás hasonló volt a klozapinra reagáló betegeknél.
A szamidorfán (ALKS-33, RDC-0313) egy opioid-antagonista, a µ-opioid receptor (MOR) antagonistája. A hatóanyagot az Alkermes eredetileg az alkoholizmus és a kokainaddikció kezelésére fejlesztette ki. Ezekben az indikációkban a naltrexonhoz hasonló hatásosságot mutatott enyhébb és kevesebb mellékhatással. Nagyobb figyelmet viszont a buprenorfinnal kombinációban történő alkalmazása (ALKS-5461) váltott ki, itt antidepresszánsként használták. A MOR agonista hatás blokkolásával sikerült kiküszöbölni a buprenorfin monoterápia során jelentkező eufóriát és az igen gyakran kialakuló dependenciát.
A típusos (vagy első generációs) antipszichotikumokat az 1950-es években vetették be a pszichózis (leginkább a szkizofrénia) kezelésére, de használatosak akut mániás megnyilvánulásokban, agitációban és hasonló állapotokban is. Legismertebb képviselőik a klórpromazin, a promazin, a droperidol, a flufenazin, a haloperidol, stb. Az atípusos (vagy második generációs) antipszichotikumok hasonló hatásmechanizmussal, de eltérő mellékhatásokkal rendelkeznek. Leginkább szkizofréniában, bipoláris zavarokban, súlyos depresszióban, Alzheimer-kórban, és egyéb olyan betegségekben alkalmazzák őket, mint pl. Tourette-szindróma, súlyos szorongásos állapotok, autizmus, Parkinson-pszichózis, stb. Legismertebb képviselőik az aripiprazol, a klozapin, az olanzapin, a quetiapin, a riszperidon, a zotepin, a zipraszidon, stb. Sajnos ezek a szerek is mindenképpen megfontolandó mellékhatásokkal járnak. A jelenlegi készítmény újdonsága, hogy kettős hatóanyagtartalma miatt képes gátolni az olanzapin egyik gyakori mellékhatását, a testtömeg-növekedést, erre az Alkermes külön fázis III vizsgálatot folytatott le (NCT02694328).
Az ENLIGHTEN klinikai vizsgálati programról
Az ALKS 3831 fejlesztése érdekében létrehozott ENLIGHTEN klinikai vizsgálat programba két fő és számos kiegészítő vizsgálat tartozik. Az ENLIGHTEN-1 randomizált vizsgálatban (NCT02634346) az ALKS 3831 antipszichotikus hatását vizsgálták placebo ellenében egy négy hetes vizsgálati időszakban 403 beteg bevonásával. Az ENLIGHTEN-2 vizsgálat (NCT02694328) összesen 561 felnőtt betegnél elemezte olanzapin monoterápiával összehasonlítva a kettős hatóanyagú készítmény testtömeg-gyarapodásra kifejtett hatását. A 24 hetes vizsgálati időszak végén az olanzapin monoterápiában részesülő betegek testtömege átlagosan 6,59%-kal nőtt, míg a vizsgálati készítmény esetében ez csak 4,21% volt, és a monoterápiával kezelt betegeknél csaknem kétszer akkora volt a legalább 10%-os testtömeg-növekedés kockázata (29,8%), mint az ALKS 3831 terápiánál (17,8%). Az 52 hetes időtartamú kiterjesztett vizsgálatban a betegek testtömege változatlan maradt, ami szintén fontos eredmény, mivel az antipszichotikumokat szedő betegek többségére jellemző, hogy hosszú távon folyamatosan szedi fel a kilókat.
A szkizofréniáról
A szkizofréniáról, mint tünetegyüttesről ebben a korábbi cikkünkben írtunk részletesebben: A szkizofrénia betegségmodelljének változó koncepciója, a kezelési lehetőségekbe pedig az alábbi írásainkban adtunk betekintést: A második generációs antipszichotikumok a szkizofrénia hosszú távú kezelésében, különös tekintettel az affektív tünetekre, A szkizofrénia gyógyszeres kezelése a finanszírozási protokoll figyelembevételével.
A bipoláris zavarról
A köznyelvben bipoláris zavarnak nevezett tünetegyüttes több betegséget fog át, így ide tartozik a bipoláris affektív betegség, melyben különböző súlyosságú mániás és kevert epizódok váltakoznak hosszabb-rövidebb tünetmentes periódusokkal. Bipoláris I típusban a major/minor depressziós és mániás állapotok váltakoznak, míg bipoláris II típusban major depressziós és hipomániás epizódok váltják egymást. Bipoláris spektrum betegségnek nevezzük az unipoláris depressziónak azt a formáját, ahol a major depresszió ciklotím (enyhe, szubklinikus súlyosságú állapotváltozások, hangulatingadozások) vagy hipertím affektív temperamentum (magabiztos, tolakodó magatartás) talaján lép fel, ha háromnál több depressziós epizód jelentkezett, vagy ha az első, illetve másodfokú rokonok között bipoláris I vagy II betegség fordult elő.
Nemzetközileg elfogadott diagnosztikai kritériumok alapján történt felmérés szerint a bipoláris betegségek előfordulása Magyarország felnőtt lakosságában a világon a legmagasabbak közé tartozik: a bipoláris I és II betegség együttes élettartam, 1 éves és 1 hónapos prevalenciái 5,0%, 2,7% és 1,4%. Ha a bipoláris spektrum betegséget is figyelembe vesszük, a bipoláris betegségek élettartam-prevalenciája (az unipoláris depresszió rovására) 7-8%-ra növekszik. A teljes népesség kb. 1%-át érinti, így egyes becslések szerint Magyarországon 100 ezren, az Amerikai Egyesült Államokban mintegy 3 millióan szenvednek e betegségben. Szemben az unipoláris depresszióval (amely a nőket kétszer gyakrabban érinti), bipoláris betegségben a nemi megoszlás egyforma, bár bizonyos diagnosztikai kategóriákban (bipoláris II, kevert affektív epizód, diszfóriás mánia, kevert depressziós epizód) a betegek kb. 60-65 százaléka nő. A bipoláris I betegség leggyakrabban a 18-25 éves kor táján kezdődik (az esetek több mint felében depressziós vagy kevert epizóddal), de nem számít ritkaságnak az ennél korábbi kezdet sem. A bipoláris II betegség átlagosan 5-6 évvel később kezdődik, az esetek 90 százalékában major depressziós epizóddal. A megbetegedési rizikó 40 év felett csökken, és idős korban a bipoláris betegség ritkán indul. Az életkor előrehaladtával a mániás epizódok száma és intenzitása csökken, a depressziós epizódok gyakorisága és hossza viszont megnő. A mániás és depressziós epizódok gyakran szezonális jelleggel kezdődnek, illetve térnek vissza: a depressziós epizód gyakoribb tavasszal és ősszel, a mániás fázis leggyakrabban nyáron jelentkezik. A téli depressziót az esetek kétharmadában tavaszi/nyári hipománia követi (bipoláris II), míg az ennél jóval ritkább nyári depresszió esetén többnyire télen jelentkező mániás epizód észlelhető (bipoláris I).
Bipoláris zavarhoz az esetek több mint felében társul szorongásos betegség és/vagy alkohol-, illetve drogabúzus (dependencia), ami gyakran megnehezíti a felismerést, és rontja a terápiás választ, illetve a prognózist. Bipoláris I zavarban a komorbid alkohol-, drogbetegség, bipoláris II betegségben a szorongásos és táplálkozási kórképekkel való komorbiditás gyakoribb. Ugyancsak gyakori a társult személyiségzavar (gyakran borderline típusú), és a betegség a vártnál gyakrabban szövődik hipertóniával, diabetes mellitus-szal, dohányzással és migrénnel, valamint – gyógyszeres kezelésben még nem részesült esetekben is – elhízással, illetve metabolikus szindrómával.
A szakember által végzett differenciáldiagnózis létfontosságú, mivel az egyes formák esetében alkalmazott terápiák igen eltérőek: a bipoláris betegség bármely klinikai manifesztációja esetén feltétlenül szükséges gyógyszeres, illetve nem gyógyszeres kezelés, de nemcsak az aktuális affektív epizódot kell kezelni, hanem a gyakori visszaesések/visszatérések megelőzése céljából hangulatstabilizáló terápia bevezetése is szükséges. Ugyanakkor a bipoláris depresszió kezelésében nem az antidepresszívumok, hanem a hangulatstabilizálók (illetve ezek egyes kombinációi: lítium+lamotrigin; lítium+valproát), illetve egyes atípusos antipszichotikumok (quetiapin vagy olanzapin+fluoxetin kombináció) játsszák a legfontosabb szerepet.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A Study of ALKS 3831 in Adults With Acute Exacerbation of Schizophrenia (the ENLIGHTEN-1 Study)
A Study of ALKS 3831 in Adults With Schizophrenia (The ENLIGHTEN-2 Study)
Alkermes' Novel Schizophrenia Drug Shows Less Weight Gain, Addressing Top Patient Complaint
Egészségügyi szakmai irányelv – A bipoláris affektív betegségek diagnosztikájáról és terápiájáról
