mRNS-alapú rákvakcina glioblasztóma kezelésére

A Cell folyóiratban május 1-jén jelent meg a University of Florida kutatóinak cikke, amelyben egy négy felnőtt betegen végzett klinikai vizsgálat igen ígéretes eredményeit írták le glioblasztóma kezelésében. Az egyetemen kifejlesztett mRNS alapú vakcinát először egereken, majd kutyákon tesztelték, ezt követően kerülhetett sor az I. fázisú humán klinikai vizsgálatra. Az oltóanyag az eredmények szerint villámgyorsan képes volt átprogramozni az immunrendszert a tumorok megtámadására - és hamarosan egy fázis I. pediátriai vizsgálat is indul, mivel a glioblasztóma sajnos gyermekek körében is előfordul.

A vizsgálatban alkalmazott kezelés egy új módszer az immunrendszer aktiválására a közismerten terápiarezisztens rákos megbetegedések elleni küzdelemben, mivel az mRNS-technológia és a lipid nanorészecskék felhasználásának előnyeit ötvözi. Az oltóanyag működési elve valamelyest hasonlít a COVID-19 vakcinákéhoz, de van két kulcsfontosságú különbség: az egyik, hogy a beteg saját tumorsejtjeinek felhasználásával egy személyre szabott vakcinát hoznak létre, a másik pedig, hogy egy újonnan kifejlesztett komplex átviteli mechanizmust alkalmaznak a vakcinán belül.

“Ahelyett, hogy egyes részecskéket injektálnánk, olyan részecskecsoportok adagolását végezzük, amelyek úgy tekerednek egymás köré, mint a hagyma héjai, jobban mondva, mint egy hagymával teli zacskó” - nyilatkozta a közlemény első szerzője, Dr. Elias Sayour gyermekonkológus, az új vakcina kidolgozásának szülőatyja. “És azért alkalmaztuk ezt a megközelítést pont a rákos megbetegedésekkel összefüggésben, mert ezek a klaszterek sokkal alaposabb, mélyebb módon riasztják az immunrendszert, mint ahogyan azt az egyes részecskék tennék.”

A leginkább lenyűgöző eredmény, hogy az új, intravénás adagolású oltóanyag milyen gyorsan volt képes erőteljes immunválaszt serkenteni a tumor megtámadására.

“Kevesebb, mint 48 óra alatt láthatóvá vált, hogy ezek a daganatok az általunk “hidegnek” nevezett állapotból - (az immunrendszer számra hidegnek talált, nagyon kevés immunsejtet aktiváló, nagyon csendes immunválaszt kiváltó állapot) - “forróvá”, azaz nagyon aktív immunválaszt kiváltóvá váltak. Ez a gyorsaság nagyon meglepő volt, egyben azt üzente számunkra, hogy képesek voltunk nagyon rövid idő alatt aktiválni az immunrendszer korai reagálású részét ezekkel a tumorokkal szemben, ami pedig kritikus fontosságú az immunválasz későbbi hatásainak felszabadításához is.”

A glioblasztóma a legpusztítóbb daganatos megbetegedések közé tartozik, a medián túlélés jelenleg átlagosan 15 hónap körül van. A klinikai gyakorlatban alkalmazott jelenlegi standard kezelés műtétet, sugárkezelést és a kemoterápia valamilyen kombinációját foglalja magában.

A mostani eredmények egy hét éven át tartó vizsgálatsorozat ígéretes transzlációs eredményeinek csúcspontját jelentik, kezdve a preklinikai egérmodelleken, majd egy preklinikai vizsgálatban 10 olyan háziállatként tartott kutyán, amelyeknél spontán kialakult a végstádiumban lévő agydaganat, és nem volt más kezelési lehetőség. Ezt a kísérletet a kutyatulajdonosok beleegyezésével, a University of Florida Állatorvosi Karával együttműködve végezték. A kutyák a rosszindulatú glióma természetes modellszervezetei, mivel a kutya az egyetlen olyan állatfaj, amelynél ismert, hogy bizonyos gyakorisággal spontán agydaganat alakul ki (kutyáknál a gliómák általában halálos kimenetelűek).

Miután a spontán kialakult agydaganattal diagnosztizált kutyákat testre szabott mRNS-vakcinákkal kezelték, a kutatók egy igen kis elemszámú, az FDA által jóváhagyott klinikai vizsgálatot kezdtek meg, amelynek célja a biztonságosság értékelése és az alkalmazhatóság tesztelése volt, mielőtt nagyobb elemszámú vizsgálatra kerülne sor.

Egy négy betegből álló kohorszban első lépésként a kutatók minden egyes betegnél azok saját szervezetéből műtéti úton eltávolított tumorból RNS-t vontak ki. Ezt követően mRNS amplifikációt végeztek, majd az újonnan tervezett, biokompatibilis lipid nanorészecskékből álló high-tech LPA (lipid particle aggregates) csomagolásába rejtették, hogy a tumorsejtek a véráramba való visszaadáskor veszélyes vírusnak tűnjenek, és kiváltsák az immunrendszer gyors válaszát. Az oltóanyagot minden egyes betegre személyre szabták azzal a céllal, hogy a lehető legtöbbet hozzák ki az adott beteg egyedi immunrendszeréből.

“Annak bemutatása, hogy az mRNS alapú vakcina ilyen módon történő előállítása hasonló és erős immunválaszt vált ki egereknél, kutyáknál és embereknél nagyon fontos eredmény, mert gyakran nem tudjuk, hogy az állatokon végzett preklinikai vizsgálatok mennyire fognak hasonló válaszokat eredményezni a humán betegeknél” - összegzett Dr. Duane Mitchell, a tanulmány társszerzője.

“És bár az mRNS-vakcinák és -terápiák a COVID-járvány óta minden bizonnyal forró kutatási témakört jelentenek, a most alkalmazott módszer egy új és egyedülálló módja az mRNS bejuttatásának.”

Bár a vizsgálat még túl korai fázisában tart ahhoz, hogy a vakcina klinikai hatásait valóban értékelni lehessen, az már észlelhető volt, hogy a betegek vagy a vártnál tovább éltek betegségmentesen, vagy a vártnál tovább maradtak életben. A 10 háziállatként tartott kutya átlagosan 139 napot élt, szemben a betegségben szenvedő kutyák esetében jellemző 30-60 napos medián túlélési idővel.

A következő lépés az FDA és a CureSearch for Children's Cancer alapítvány támogatásával egy kiterjesztett I. fázisú klinikai vizsgálat lesz, amely akár 24 felnőtt és gyermekpáciens bevonásával validálhatja az eredményeket. Amint az optimális és biztonságos dózis megerősítést nyer, becslések szerint 25 gyermek vehetne részt a II. fázisban.

Az új klinikai vizsgálathoz Sayour laboratóriuma egy több intézményt tömörítő konzorciummal (Pediatric Neuro-Oncology Consortium) fog együttműködni: először az ország különböző részein üzemelő kórházak elküldik az egyes betegekből eltávolított daganatokat, a University of Florida laborjában előállítják a személyre szabott vakcinát, majd visszaküldik a beteget kezelő orvosteam számára.

Az ígéretes eredmények ellenére a szerzők szerint a terápiás módszer egyik korlátját az jelenti, hogy továbbra is bizonytalan, hogyan lehet a legjobban kihasználni az immunrendszert, miközben minimalizálják a káros mellékhatások lehetőségét.

“Csak reménykedni tudok abban, hogy ez az eljárás egy új paradigma lehet a betegek kezelésében, egy új platformtechnológia arra vonatkozóan, hogyan vagyunk képesek modulálni az immunrendszert” - fejtette ki Sayour. „Reménykedem abban is, hogy ez a technológia szinergikus lehet más immunterápiás módszerekkel. Ebben a tanulmányban pont azt mutattuk meg, hogy lehetséges szinergikus hatást előidézni különböző típusú immunterápiák között.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New mRNA cancer vaccine triggers fierce immune response to fight malignant brain tumor

RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy

Irodalmi hivatkozás:

RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.003. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00398-2