Műtét utáni reziduális ráksejtek elölése

Január 11-én a Science Advances folyóiratban jelent meg a University of Pennsylvania kutatóinak közleménye, amely jelentős eredményeket ígér a sebészeti úton eltávolított daganatok rekurrenciájának csökkentésében. Az ilyen műtéteknél a daganatok széle mindig igen kritikus terület, mivel, ha az eltávolított rákos szövet szélein a szervezetben ráksejtek maradnak, azok jelentős mértékben növelik a betegség visszatérésének kockázatát. Ezen reziduális sejtek eltávolítása nagy kihívás a sebészek számára, hiszen nem lehet mindig egyértelműen megállapítani, hogy hol végződik a tumor, és hol kezdődik az egészséges szövet.

Erre a problémára lehet hatásos válasz az a megoldás, amit a kutatók a tanulmányban részletesen ismertetnek: a műtéti vérzések elállítására szolgáló gélhez (Tisseel) CAR-T-sejteket adtak. Az eszközt állati modellszervezetekben tesztelték: 20 egérnél alkalmazták nehezen eltávolítható tumorok reszekcióját követően, és az eredmények szerint 19 esetben sikeresen akadályozta meg a daganatok visszatérését anélkül, hogy a sebgyógyulást hátráltatta volna. A következő lépés a humán vizsgálatok indítása lesz.

A cikk egyik szerzője, Dr. Carl June, a Perelman School of Medicine immunterápiás központjának vezetője szerint a CAR-T-sejtek igen potensek a reziduális ráksejtek eltávolításában részleges reszekciót követően, legalábbis preklinikai modellek eredményei szerint. A mostani gél egy korábbi megoldás továbbfejlesztése: a University of North Carolina kutatói egér modellszervezeten glioblasztóma eltávolítását követően az egyik csoportnak CAR-T sejteket adagoltak, míg a másik csoportban az emberi májban termelt fibrinből készített porózus gélbe ágyazták a CAR-T-sejteket, amelyeket a műtéti területen alkalmaztak. Ebben a vizsgálatban 14 egérből 9 még a műtétet követő 94. napon is daganatmentes maradt, míg az egyszerű CAR-T adagolásban részesült egereknél 10-ből 8 esetben visszatért a tumor.

A mostani próbálkozás során a kutatók már nem saját maguk készítette gélt használták, hanem a sebészek által a nehezen hozzáférhető helyek vérzéseinek csillapítására alkalmazott (szintén fibrin alapú) Tisseel szövetragasztót (gyártó: Baxter Healthcare). A vizsgálat során több összetevő koncentrációján is módosítottak, hogy a CAR-T-sejtek a lehető legkevésbé távolodjanak el a műtéti területtől. Mivel az egereken a glioblasztóma eltávolításával végzett vizsgálat eredményei már rendelkezésre álltak, June és munkatársai úgy döntöttek, hogy a gélt szintén igen nehezen kezelhető daganatokon: tripla-negatív emlőrákban és hasnyálmirigyrákban tesztelik. Mindkét daganattípus igen nehezen távolítható el: a hasnyálmirigyrákos betegek 25%-ánál számoltak be rekurrenciáról, és tripla-negatív emlőrákban is nagyon gyakori a tumor újbóli megjelenése olyan betegeknél, akiknél a műtét során nem a teljes emlőt távolítják el.

A kutatók a CAR-T-sejtek kialakítása során a mezotelint célozzák meg, mivel ez a fehérje mindkét tumortípus felületén megtalálható (és adenokarcinóma egyéb formáiban is jelen van), ráadásul a mezotelin CAR-T-sejteket gyakran használják a humán gyógyászatban, így már elegendő adat áll rendelkezésre adagolásukról és biztonságosságukról is. A műtétek során az egereknél a kutatók szándékosan csak a daganatok kb. 75%-át távolították el, hogy meggyőződhessenek arról milyen hatásos lesz a gél a hátramaradó 25%-kal. Gondoskodtak arról is, hogy megmaradjon néhány olyan ér, ami a tumorok maradékait táplálhatja – újabb leküzdendő akadályt állítva ezzel a kezelés útjába. A vizsgálat során három csoportba osztották az állatokat: az egyik csoport a CAR-T-sejtes gélt kapta, a második intravénásan csak CAR-T-sejteket, a harmadik, kontroll csoport pedig csak a sebészeti beavatkozást.

Az eredmények szerint a 90 napos megfigyelési időszak végén a CAR-T-sejtes géllel kezelt egerek szinte mindegyike életben volt (20-ból 19), míg a csak CAR-T-sejteket kapott egereknek mindössze 25%-a, a csak reszekcióban részesülő egerek közül pedig egy sem.

A CAR-T-sejtes gél nem egyszerűen csak elölte a hátra maradt tumorsejteket, hanem erre jelentős mellékhatások és a sebgyógyulás hátráltatása nélkül volt képes. A kutatók nagyon tartottak attól, hogy a CAR-T-sejtek által okozott gyulladás a szövetkárosodással kombinálva nehezen gyógyuló sebeket eredményez majd, különösen, mivel a CAR-T-sejtek hatásmechanizmusa nem tisztázott teljes mértékben. Örvendetes módon a tanulmány szerint azonban a sebek gond nélkül gyógyultak be.

További kedvező eredmény volt, hogy a lokálisnak nevezhető, kifejezetten a daganat környékére adagolt CAR-T-sejtek nem okoztak olyan szisztémás mellékhatásokat, mint amilyeneket a CAR-T-sejtterápiát intravénásan kapó alanyoknál tapasztaltak. Ez sajnos nem biztos, hogy a humán vizsgálatok során is valóban így történik majd, mivel az egerek szervezetében a humán CAR-T-sejtek csak rövidebb ideig maradnak fenn, de a CAR-T-sejtek migrációs elemzése azt sugallja, hogy jelentős részük nem fog elvándorolni az alkalmazási területről, azaz a toxicitás kockázata is vélhetően csökkenni fog.

A preklinikai bizonyítékok birtokában a kutatók a közelmúltban megkezdték egy humán, emlőrákos betegeken folytatott klinikai vizsgálat megtervezését.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A CAR-T cell gel kills residual cancer cells left over from surgery

Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma

Fibrin gel enhances the antitumor effects of chimeric antigen receptor T cells in glioblastoma