A CAR-T-sejtes kezelés figyelemre méltó eredményei

Az American Society of Hematology (ASH) 2021 kongresszusán ismertetett ZUMA 7 és a TRANSFORM Fázis III klinikai vizsgálatok eredményei alapján jutottak a szerzők arra a fenti megállapításra, nevezetesen, hogy a kimerikus antigén receptor (CAR)-T-sejtes terápia a kemo-immunterápia helyébe léphet a nagy B-sejtes lymphomák (LBLC-k) második választású kezelésére olyan esetekben, amikor az első választású kezelés után kiújulás következik be, vagy amikor az első választású kezelésre eleve refrakter a betegség.

A ZUMA-7 vizsgálatban (melynek eredményei a New England Journal of Medicine-ben is megjelentek) 24,9 hónapnyi medián követés után az az axicabtagen ciloleucel (axi-cel, Yescarta) CAR T-sejtes kezelés 8,3 hónapos eseménymentes túléléssel (EFS) járt a standard kemo-immunoterápiás kezelés 2 hónapjával szemben – számolt be az eredményekről Dr. Frederick L Locke (Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida). A TRANSFORM vizsgálatban a lisocabtagen maraleucellel (liso-cel, Breyanzi) végzett CAR-T-sejtes kezelést a standard második vonalú kemoterápiával hasonlították össze: a liso-cel kezelés esetén az EFS medián 10,1 hónap, a standard kezelés estén 2,3 hónap volt – mondta el Dr. Manali Kamdar (University of Colorado Cancer Center in Aurora). Bár a két vizsgált kissé különbözött az alkalmassági kritériumokban és egyéb részletekben, de az eredmények igen ígéretesek voltak kiújult, vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomák második vonalú kezelésére – kommentálta az eredményeket Dr. Laurie Sehn (BC Cancer Center for Lymphoid Cancer in Vancouver, Canada). A CAR-T-sejtes kezelések eredményei olyan kimagaslóak, hogy kétségtelenül ezek lesznek az ellátás „standardjai”.

A nagy B-sejtes lymphoma ellátásának nagy problémája, ha a frontline kezelés hatástalan. Ilyenkor második vonalú kezelést indítunk magasabb dózisokkal. Ezeknél az igen súlyos, refrakter, vagy korán kiújuló eseteknél a második vonalú kemoterápiát felválthatja a CAR-T-sejtes kezelés. Ehhez elsőként ki kell választani azokat a betegeket, akik képesek elviselni a CAR-T-sejt kezelést. A CAR-T-sejt kezeléssel foglalkozó központ dönt arról, hogy sürgős beavatkozásra van-e szükség, vagy második vonalú kemoterápia kell. Az idősebb, kísérőbetegségekkel rendelkezőknél is biztonságosan alkalmazható a kezelés, azaz nincs olyan beteg, aki ne kaphatna CAR-T-sejt terápiát. A TRANSFORM vizsgálatból az derült ki, hogy ez a kezelés áttörést jelent nemcsak hatásossága, hanem a kimagaslóan kedvező biztonságossági értékei okán is. A sikertelen első vonalú LBCL-s kezelés után a standard kezelési mód a kemo-immunoterápia, majd azt követően nagydózisú kemoterápia és autológ őssejt-transzplantáció (ASCT), de csak az ASCT-re alkalmas betegek 25%-ánál lehet tartós remisszióra számítani.

A már említett két vizsgálatban azt kívánták kideríteni, hogy a második vonalban adott CAR T-sejtes kezelés javít-e a betegség kimenetelén.

A ZUMA-7 eredményei

A vizsgálatba vont 180 beteg axi-cel CAR-T-sejt terápiát kapott, másik 179 beteg standard kezelésben részesült (utóbbi 2-3 ciklus kemo-immunoterápiát, majd a teljes, vagy részleges válaszolóknál ASCT kezelést jelentett). Az axi-cel kezelést kapott résztvevőknél 41%-os, a standard kezelésben részesült betegeknél csak 16%-os volt a 24 hónapos EFS. A progresszió, vagy halál kockázati aránya (HR) 0,40 volt (P<0,001). Összességében a betegek 65%-ánál komplett remisszió következett be a standard kezelés 32%-ához képest. Az összes válasz 83% vs 50% volt (P<0,001). Dr. Locke kiemelte, hogy az axi-cel kezelt betegek 94%-a számára ez végleges kezelést jelentett, míg a standard kezelés kapóknál csak 36%-ban volt a kezelés végleges, mivel a többieknél ASCT-t kellett végezni.  A 2 évnél végzett interim analízisnél axi-cel mellett 61%, standard kezelés mellett 52% volt a teljes túlélés (OS) – de ez nem volt statisztikailag szignifikáns. A medián teljes túlélést az axi-cel csoportban még nem érték el, a standard kezelési csoportban 35,1 hónap volt. A CAR T csoportban 91%-ban jegyeztek fel grade 3, vagy súlyosabb mellékhatásokat, a másikban 83%-ban. Az axi-cel karban a betegek 6%-ánál láttak grade 3, vagy jelentősebb „citokin release szindrómát” (CRS-t), és 21%-ban grade 3, vagy jelentősebb neurológiai tünetet, de miattuk halálozás nem volt.

A TRANSFORM eredményei

Az alkalmassági kritériumok tágabbak voltak, egyébként nem részletezett diffúz (de novo, vagy indolens NHL-ból származó) LBCL-es betegek is bekerülhettek, de high-grade BCL, DLBCL szövettanú betegek, grade 3B folliculáris lymphomás betegek, primér mediasztinális LBCL-s betegek, vagy T-sejtes/histiocytákban dús LBCL betegeket is bevontak a vizsgálatba. Az összesen 184 beteget két, 92-es csoportba sorolták: az egyik liso-cel kezelést, a másik standard kezelést kapott. A liso-cel-es betegeknek megengedték a másik csoportba való áttérést, ha 9 héten belül nem reagáltak a kezelésra, vagy ha betegségük progrediált, illetve, ha ASCT után újabb daganatellenes kezelésbe kellett belekezdeniük. Mint fent említettük, az EFS szignifikánsan jobb volt a CAR-T-sejt kezelés mellett (HR: 0,349, P<0,0001). Hat hónap után az EFS 63,3% vs 33,4%, volt, majd 12 hónap után 44,5%-nak vs 23,7%-nak adódott. Teljes túlélési adatok még nincsnek, de már látszik, hogy a liso-cel kezelésnek kedveznek. Grade 3, vagy magasabb mellékhatások a liso-cel csoportban 92%-ban, a standard kezelési csoportban a betegek 87%-ánál keletkeztek. Egyetlen halál következett be a liso-cel csoportban, kettő pedig a standard csoportban súlyos mellékhatások miatt (melyek többsége neutropenia, anémia, thrombocytopenia volt).

Forrás:  

Osterweil N. ’Remarkable’ results with CAR T cells could make chemo obsolete. Medscape Medical News > Conference News > ASH 2021. December 11, 2021.

63rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract 2, Abstract 91.

Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med Dec 11, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2116133