NICE-ajánlást kapott a spinalis izomatrophia kezelésére szolgáló Spinraza (nuszinerszen)

Az Egyesült Királyság társadalombiztosítási támogatásokról döntő intézménye, a NICE (National Institute of Health and Clinical Excellence) pozitívan véleményezte, azaz TB-támogatásra ajánlotta az NHS-nek az 5q kromoszómához kötött spinalis izomatrophia kezelésére javallott Spinraza (hatóanyag: nuszinerszen, gyógyszerforma: oldatos injekció) készítményt (kérelmező: Biogen Inc.) Ezzel a Spinraza lesz az Egyesült Királyságban az első olyan terápia, amely a betegek minden korcsoportjában, még pre-szimptomatikus betegeknél is alkalmazható. A gyógyszert az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) már 2017 május 30-án engedélyezte, ám az Egyesült Királyságban eddig még nem kapott TB-támogatást.

Amint azt Meindert Boysen, a NICE Egészségügyi Technológiai Értékelő Központjának igazgatója elmondta: “örömünkre szolgál, hogy az SMA-ban szenvedő betegeknek ajánlhatjuk a nuszinerszen-kezelést. A Bizottság elismerte, hogy a nuszinerszen ígéretes kezelés, amely bizonyítottan javítja a betegek számára fontos klinikai eredményeket. Ugyanakkor elismerte, hogy vannak még bizonytalanságok, különösen a hosszú távú előnyök tekintetében“.

A kezelésre vonatkozó döntést az adott betegnél várt terápiás előnyök és a Spinraza-kezeléssel járó lehetséges kockázatok mérlegelésével egyénre szabott, szakértői értékelés alapján kell meghozni.  A Spinraza lumbalpunctióval, intrathecalisan alkalmazandó. Az ajánlott adag 12 mg (5 ml) minden beadás alkalmával. A Spinraza-kezelést a diagnózis felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni 4 telítő adaggal, a 0., 14., 28. és 63. napon. Ezt követően 4 havonta egyszer egy fenntartó adagot kell adni. A kezelés folytatásának szükségességét rendszeresen újra kell értékelni, és a beteg klinikai állapota, valamint a terápiára adott válasza alapján egyénileg kell mérlegelni. Pontosan a hosszú időtartamú kezelésekre vonatkozó információk hiánya miatt nem került be a Spinraza eddig az egészségügyi és népegészségügyi sztenderdeket meghatározó, és az egyes készítmények támogatásáról azok költséghatékonysága alapján döntő NICE által TB-támogatásra ajánlott szerek közé. Idén májusban azonban Philadelphiában az Amerikai Neurológiai Társaság 71. éves konferenciáján olyan újabb klinikai vizsgálati adatokat hozott nyilvánosságra a Biogen, amelyek meggyőzték a NICE-t a készítmény hosszú távú biztonságosságáról. Nagy mennyiségű új adat állt rendelkezésre, mivel jelenleg a világ 40 országában már több mint 7500 beteget kezelnek Spinrazával akár klinikai vizsgálatok résztvevőiként, akár a Biogen Expanded Access Programjának tagjaként.

A hatóanyagról (nuszinerszen)

A nuszinerszen (ATC kód: M09AX07) egy antiszensz oligonukleotid (ASO), amely a survival motor neuron 2 (SMN2) pre-messenger ribonukleinsavának (pre-mRNS) 7. intronján elhelyezkedő splicing silencer helyhez (ISS-N1) kötődve fokozza a 7-es exon beépülési arányát az SMN2 messenger ribonukleinsav (mRNS) transzkriptumokba. A kötődéssel az ASO leszorítja a splicing faktorokat, ami általában gátolja a splicing folyamatát. E faktorok leszorítása azt eredményezi, hogy a 7. exon az SMN2 mRNS-ben marad, így amikor SMN2 mRNS termelődik, a transzláció során teljes hosszúságú, funkcionális SMN protein keletkezhet.

Piaci viszonyok, konkurens készítmények

Mindössze 9 nappal a Spinraza pozitív NICE ajánlásának kiadását követően az FDA új szert engedélyezett az SMA kezelésére. Az Egyesült Államokban 2019. május 24-én jóváhagyott Zolgensma (onasemnogene abeparvovac-xioi [AVXS-101], AveXis - a Novartis leányvállalata) mindössze a második szer, mely SMA indikációval rendelkezik, viszont ez egy génterápiás kezelés, mely a 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél alkalmazható, és egyszeri kezelés során a hibás vagy hiányzó SMN1 gént próbálja meg pótolni. A biológiai készítmény olyan AAV9 vírus kapszidokat tartalmaz, amelyek az eredeti vírus DNS helyett SMN1 transzgént valamint promótereket tartalmaznak. A Zolgensma Európában már bekerült az EMA PRIME programjába, és gyorsított értékelési eljárás keretében fogják engedélyezni, valamint Japánban is megkapta a Sakigake minősítést, ami nagyjából megfelel az amerikai Breakthrough Therapy minősítésnek.

A pozitív NICE ajánlás jelentősen bővíti majd a Spinrazával kezelhető betegek körét.

PRIME (PRIority MEdicines): az EMA 2016-ban indított programja, melynek lényege, hogy segítséget nyújtson a kielégítetlen egészségügyi szükségletek ellátására fejlesztett gyógyszerek gyorsabb piacra kerüléséhez. A programba olyan gyógyszerek kerülhetnek, amelyek esetében főbb terápiás előny várható a már létező kezelésekhez képest, vagy olyan betegek számára lehetnek hasznosak, akiknél nem áll rendelkezésre kezelési lehetőség. A program nem pusztán az engedélyezést gyorsítja meg, hanem proaktívan nyújt támogatást: már a vizsgálatok megtervezése során tanácsokkal szolgál a gyógyszer előnyeire és kockázataira vonatkozó adatok begyűjtéséhez. Már a kísérletek és vizsgálatok megtervezése és beállítása során segíti, hogy jó minőségű adatok szülessenek, amelyek később megkönnyíthetik, meggyorsíthatják a forgalomba hozatali engedély értékelési eljárását, illetve lehetővé teszik a korlátozott erőforrások lehető legjobb kihasználását.

A spinalis izomatrophiáról (SMA – spinal muscular atrophy)

Az SMA egy progresszív neuromuscularis betegség, amelyet az 5q kromoszómán, az SMN1-génben keletkező mutációk eredményeznek. A kis mennyiségben termelődő SMN-fehérje egy másik génnek, az SMN1 közelében elhelyezkedő SMN2-nek tulajdonítható. Az SMA egy klinikai spektrumot felölelő betegség, melynek súlyossága összefüggést mutat az SMN2 génkópiák alacsonyabb számával, valamint a tünetek fiatalabb életkorban történő jelentkezésével. A betegség a gerincvelőben elhelyezkedő mozgatósejtek pusztulásával jár. Magyarországon évente 10-15 új SMA-ban szenvedő gyermek születésére kell számítani, és hazánkban a betegség valamely formája körülbelül 300 beteget érint (az Egyesült Királyság területén 600-1200 beteggel számolnak). A betegségcsoport jellemző tünetei a fokozatosan romló petyhüdt bénulás, kiesett reflexekkel. A klinikai tünetek idejének megjelenése, súlyossága és a túlélés alapján a gyermekkori spinalis izomatrófia 3 típusát különítik el:

• I-es típus: Werdnig-Hoffmann-betegség (akut infantilis SMA): a spinális izomatrófia legsúlyosabb formája. A tünetek az első élethónapokban, mindenképpen az első 6 hónapban jelentkeznek. A csecsemők 30 százaléknál már magzati korban az anyák gyér magzatmozgásról számolnak be, és már születéskor észlelhető a petyhüdt izomgyengeség (rongybaba - floppy baby) és az izomrángás (fasciculatio). A csecsemők igen keveset mozognak, nem tartják a fejüket, jellemző a békaláb-tartás, a gyenge sírási hang és az erőtlen szopás. A mellkas harang alakú, légzésük felületes, gyenge, végül a légzési elégtelenség vezet a babák halálához még az első születésnapjuk előtt.
• II-es típus: Átmeneti (Intermedier) forma: lényeges tünetei azonosak az I-es formával, annyi különbséggel, hogy ez a forma 6 és 12 hónapos korban kezdődik, és főleg a lábakat érinti az izomgyengeség. A gyermekek megtanulnak ülni, de járni nem a laza és gyenge izomzat miatt. Náluk gyakori a gerinc elgörbülése (scoliosis), miközben az arc izmai és az értelmi képességek érintetlenek. Az ebben a formában szenvedő gyermekek prognózisa kicsit jobb, de a gyermekek legtöbbször nem élik meg az iskoláskort.
• III-as típus: Kugelberg-Welander-betegség (juvenilis forma): azonos tünetekkel kezdődik a második életévben, lassan progrediál, minimálisan rövidíti le az életet. A gyermek megtanul járni, de 30 éves korára járásképtelenné válik. Kifejezett gerincdeformitások jelentkeznek, a kezek befelé fordulnak, az izmok, ízületek lazák, az intellektus normális.

A klinikai kép jellemzői a fokozódó izomgyengeség és -sorvadás, valamint egyes izmok rángása (fasciculatio) és a reflexek kiesése. Az izomgyengeség inkább a törzshez közeli izmokban jelentkezik, mint a kéz- és lábfej izmaiban (proximális izomsorvadás). A fasciculatio leginkább a nyelven és a kéz izmain látható. Az arc izmait megkíméli a betegség. A diagnózist a tipikus tünetek alapján végzett EMG (elektromiográfia), valamint izomszövettan leletére alapozzák. Úgy az EMG, mint az izombiopszia betegségre jellemző eltérést mutat. A családban születendő további gyermekek születés előtti kivizsgálása céljából érdemes elvégezni a DNS igazolást a beteg gyermek vérmintájából.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

NICE recommends first ever treatment for children with rare muscle-wasting condition

Biogen’s Spinraza® (Nusinersen) Receives Positive Recommendation from Nice for Funding in the United Kingdom for the Treatment of Infants, Children and Adults with Spinal Muscular Atrophy

Spinraza SmPC (EMA)

Tájékoztató országtanulmány az Egyesült Királyság egészségügyéről

The Current Status of Sakigake Designation in Japan, PRIME in the European Union, and Breakthrough Therapy Designation in the United States

AveXis receives FDA approval for Zolgensma®, the first and only gene therapy for pediatric patients with spinal muscular atrophy (SMA)

MDA Celebrates FDA Approval of Zolgensma for Treatment of Spinal Muscular Atrophy in Pediatric Patients

Biogen SMA drug price, Novartis estimates for its treatment far too high - U.S. group

Biogen reports record revenues for both the full year and q4 2018, $13.5 billion and $3.5 billion, respectively

$2.1m Novartis gene therapy to become world's most expensive drug