PAIR2 a pulmonális fibrózis kezelésében

A Journal of Clinical Investigation folyóiratban október 15-én jelent meg a University of California, San Francisco kutatóinak tanulmánya, amelyben áttörést értek el a pulmonális fibrózis patomechanizmusának feltárásában: azonosítottak egy kulcsfontosságú sejtszintű szabályozó mechanizmust, amely közvetlenül hozzájárul a fibrotikus folyamat kialakulásához, és sikeresen blokkolták annak működését egérmodellekben.

A tanulmányban bemutatott új terápiás megközelítés lényege, hogy megakadályozza az egészséges tüdősejtek átalakulását egy kóros hegesedést elősegítő sejttípussá. Az egér modellszervezeteken végzett vizsgálatok során a kezelés jelentős mértékben csökkentette a tüdőszövetben kialakult hegesedés mértékét. Feroz Papa, a kutatás egyik vezetője kiemelte, hogy az új molekuláris célpont felfedezése reményt adhat a klinikai alkalmazás irányába tett további lépésekhez.

A kutatás eredményei túlmutatnak a pulmonális fibrózison, és általánosabb képet nyújtanak arról, hogyan képesek a sejtek stressz hatására kóros módon megváltoztatni identitásukat. Ez a mechanizmus más sejtfunkció-vesztéssel járó betegségekben is szerepet játszhat, például diabéteszben, neurodegeneratív kórképekben vagy krónikus májbetegségekben. Dean Sheppard, a tanulmány társszerzője szerint az eredmények hosszú éveken át végzett alapkutatásokon alapulnak, amelyek során különböző sejttípusok és molekuláris útvonalak működési zavarait vizsgálták pulmonális fibrózisban.

A pulmonális fibrózis világszerte körülbelül minden ötezredik embert érint, leggyakrabban az idősebb korosztályban jelentkezik. Kialakulása lehet spontán, de összefüggésbe hozható környezeti ártalmakkal, fertőzésekkel vagy kemoterápiás kezelésekkel is. A diagnózist követően a medián túlélés mindössze öt év, ami a betegség prognózisát az előrehaladott tüdőrákéval teszi összevethetővé, miközben a terápiás lehetőségek jóval korlátozottabbak.

Az elmúlt években a tudományos közösség egyre inkább arra a következtetésre jutott, hogy a pulmonális fibrózis hátterében egy rendellenes szöveti regenerációs folyamat áll. Normál esetben az alveoláris II-es típusú (AT2) sejtek fenntartják az alveolusok egészségét, és szükség esetén képesek más sejttípusokká alakulni a károsodás helyreállítása érdekében. A fibrózisos tüdőben azonban ezek a sejtek gyakran megrekednek az átalakulási folyamat köztes állapotában, és olyan jelátviteli molekulákat bocsátanak ki, amelyek tovább súlyosbítják a hegesedést.

A UCSF kutatócsoportja kimutatta, hogy az IRE1α fehérje közvetlenül felelős azért, hogy az AT2 sejtek ebbe a diszfunkcionális átmeneti állapotba kerüljenek. Az IRE1α normál körülmények között a sejten belüli fehérjehajtogatási zavarokat érzékeli, amelyek a sejtek stresszállapotára utalnak. A vizsgálatok szerint az IRE1α aktiválja a RIDD nevű folyamatot, amely során bizonyos genetikai utasításokat „széttép”, így a sejtek nem képesek előállítani az adott fehérjéket. A RIDD által célba vett egyik kulcsfontosságú gén az FGFR2, amely normál esetben az AT2 sejtek identitásának megőrzését segíti elő. Amikor az IRE1α „széttépi” az FGFR2 genetikai utasításait, a sejtek elveszítik orientációjukat: nem maradnak meg eredeti sejttípusuknak, de nem is alakulnak át a kívánt irányba. Ez az átmeneti, instabil állapot önmagában is elősegíti a fibrózis kialakulását. A kutatók feltételezik, hogy más sejttípusokban is hasonló mechanizmusok vezethetnek különféle betegségekhez, amennyiben a RIDD folyamat más kulcsfontosságú genetikai utasításokat semmisít meg.

A kutatócsoport egy egérmodell segítségével vizsgálta meg, hogy az IRE1α blokkolása képes-e javítani a fibrózisos tüdő állapotát. A PAIR2 nevű gyógyszerrel kezelt állatoknál a kutatók célzottan gátolták az IRE1α káros RIDD aktivitását, miközben megőrizték annak normál stresszcsökkentő funkcióját. A PAIR2 egy szelektív IRE1α kináz inhibitor, amelyet Feroz Papa, Bradley Backes és Dustin Maly fejlesztett ki. A molekula az úgynevezett „Goldilocks zónában” működik, azaz finomhangolható úgy, hogy csak a fehérje bizonyos funkcióit gátolja, miközben az alapvető sejtműködésekhez szükséges aktivitását érintetlenül hagyja. A kutatók hangsúlyozták, hogy nem céljuk az IRE1α teljes gátlása, hanem kizárólag a RIDD folyamat blokkolása.

A már kialakult tüdőhegesedéssel rendelkező egerek esetében a PAIR2 nemcsak lassította a további károsodást, hanem részben vissza is fordította a már meglévő fibrózist. A kezelés segítette az AT2 sejtek identitásának megőrzését, csökkentette a diszfunkcionális átmeneti sejtek számát, és jelentősen mérsékelte a hegszövet felhalmozódását. A kutatók szerint az eredmények biztató lépést jelentenek az emberi alkalmazás felé, ugyanakkor további vizsgálatok szükségesek a PAIR2 vagy hasonló vegyületek biztonságosságának, hatékonyságának és megfelelő adagolásának meghatározásához.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Blocking a key protein halts lung scarring in mouse model of fibrosis

Pharmacologic inhibition of IRE1α-dependent decay protects alveolar epithelial identity and prevents pulmonary fibrosis in mice

Irodalmi hivatkozás:

Vincent C. Auyeung et al, Pharmacologic inhibition of IRE1α-dependent decay protects alveolar epithelial identity and prevents pulmonary fibrosis in mice, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/jci184522