Aptamer terápia hasnyálmirigyrák kezelésében

Olaszországban évente mintegy 14 ezer új hasnyálmirigyrákos esetet diagnosztizálnak, és a betegség az egyik legagresszívebb, legnehezebben kezelhető daganattípusnak számít. Az ötéves túlélési arány mindössze körülbelül 10%. A terápiás lehetőségek jelenleg néhány kemoterápiás szerre és korai sebészeti beavatkozásra korlátozódnak, ezért a tudományos közösség intenzíven keresi az új kezelési stratégiákat, különösen a különböző altípusok gyógyszeres válaszainak feltérképezésével.

Az Italian Institute of Technology kutatócsoportja az olaparib nevű gyógyszer hatékonyságának kiterjesztésére összpontosított. Az olaparib olyan daganatellenes szer, amelyet elsősorban BRCA-mutációval rendelkező emlő- és petefészekrákos betegek kezelésére alkalmaznak, de a hasnyálmirigy-adenokarcinóma terápiájában is használatos. Hatását a szintetikus letalitás elvén keresztül fejti ki: a daganatos és az egészséges sejtek közötti genetikai különbségeket kihasználva gátolja a tumorsejtek DNS-javító folyamatait, így azokban súlyos DNS-károsodás halmozódik fel, ami sejtpusztuláshoz vezet.

A vizsgálatok két kulcsfontosságú DNS-javító fehérjére, a RAD51-re és a BRCA2-re irányultak. A RAD51 bizonyos genetikai hibák kijavításáért felelős, míg a BRCA2 a sejtmagban a sérült DNS-hez vezeti a RAD51-et. A kutatók olyan megoldást kerestek, amely képes megzavarni e két fehérje kölcsönhatását, ezáltal akadályozva a tumorsejtek osztódási képességét.

A kutatók mesterséges intelligencia alapú tervezési módszerekkel hozták létre az Apt1 nevű molekulát, majd in vitro vizsgálatokban értékelték hatásosságát. Az Apt1 molekula egy aptamer, vagyis egy olyan rövid nukleinsavszekvencia (RNS vagy DNS), amely nagy specificitással kötődik egy célfehérjéhez. Az aptamert a korábban kifejlesztett catRAPID algoritmus segítségével tervezték meg, amely gyorsan képes azonosítani az adott fehérjéhez leginkább illeszkedő szekvenciákat. A számítógépes elemzést követően a kutatók több jelölt aptamert is előállítottak, majd laboratóriumi vizsgálatokkal kiválasztották a legígéretesebbet. Az Apt1 nevű molekula bizonyult a legeredményesebbnek, mivel erősen kötődött a RAD51 fehérjéhez, és ezáltal megakadályozta, hogy a BRCA2 hozzáférjen.

A kutatás későbbi szakaszában az Apt1 hatását hasnyálmirigyrák-sejteken vizsgálták. A Giulia Milordini által tervezett és felügyelt kísérletek kimutatták, hogy az Apt1 lassítja a DNS-javítási folyamatokat, fokozza a tumorsejtek érzékenységét a kemoterápiára, miközben az egészséges sejtekre csak csekély hatást gyakorol. Preklinikai modellekben az olaparib és az Apt1 együttes alkalmazása erőteljesebb daganatellenes hatást mutatott, mint a két szer külön-külön.

A A Nature Communications folyóiratban december 1-jén megjelent cikk szerzői remélik, hogy hamarosan megkezdődhetnek a klinikai vizsgálatok, mivel az Apt1 új lehetőséget kínálhat egy olyan betegség kezelésében, ahol jelenleg rendkívül korlátozottak a terápiás opciók.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

RNA-based molecule enhances therapies against pancreatic cancer

Computationally-designed aptamers targeting RAD51-BRCA2 interaction impair homologous recombination and induce synthetic lethality

Irodalmi hivatkozás:

Giulia Milordini et al, Computationally-designed aptamers targeting RAD51-BRCA2 interaction impair homologous recombination and induce synthetic lethality, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66694-9