Új terápiás célpont hasnyálmirigyrákban

A Genes & Diseases folyóirat idei 4. számában jelent meg a kínai Jilin University kutatóinak cikke, amelyben hasnyálmirigyrák kezelésében a GOT2-gátló célzott terápiák alkalmazásának lehetőségeit tekintették át. A hasnyálmirigyrák az egyik legrosszabb kimenetelű és a rendelkezésre álló kezelési lehetőségekkel szemben az egyik leginkább rezisztens daganatos betegség. A GOT2 (glutamino-oxálecetsav-transzamináz 2) egy olyan mitokondriális enzim, amely kulcsszerepet játszik a glutamin-anyagcserében, ami fontos a rákos sejtek túlélésének és növekedésének fenntartásában. A malát-aszpartát transzfer szabályozásával a GOT2 fenntartja a sejtek redox egyensúlyát, létfontosságú metabolikus köztes termékeket termel, és befolyásolja a tumorproliferációt tápláló energiatermelési útvonalakat.

A hagyományos terápiás megközelítésektől eltérően, amelyeket gyakran rezisztencia kialakulása kísér, vagy gyenge hatékonyság jellemez, a GOT2-t célzó kezelés több szempontból is alkalmas stratégiának tűnik. Aktivitása szorosan kapcsolódik az aszpartát és α-ketoglutarát termeléséhez, amelyek létfontosságúak a nukleotid- és fehérje-bioszintézishez és az ATP-termeléshez. Ezek különösen fontosak a hasnyálmirigy tumorok számára, és csak nemrég fedezték fel, hogy a daganatok egy külön glutamin metabolikus útvonalra támaszkodnak, amelyet regulációját gyakran onkogén KRAS mutációk végzik. A GOT2 gátlása megzavarja ezt az útvonalat, ami a redoxegyensúly összeomlásához és a reaktív oxigénformák felhalmozódásához vezet, ami a sejtek gyors öregedését és a proliferatív képesség elvesztését váltja ki.

Az enzim jelentősége túlmutat az anyagcserén, mert közvetett módon segíti a daganatokat az immunválasz elkerülésében is. A közelmúlt felfedezései a GOT2 váratlan nukleáris funkcióját tárták fel, ahol zsírsavtranszporterként működik, amely aktiválja a PPARδ-t, az immunszabályozásban részt vevő transzkripciós faktort. Azáltal, hogy elősegíti az olyan gének expresszióját, mint a PTGS2, a CSF1 és a REG3G, a GOT2 immunszuppresszív mikrokörnyezetet alakít ki, akadályozva a T-sejtek infiltrációját - így támogatja a tumort az immunválasz elkerülésében.

Ez a kettős (metabolikus és immun) funkció teszi a GOT2-t ígéretes célponttá, egy olyan központi láncszemmé, amely az új kombinált terápiák alapját képezheti. A hatékony GOT2-gátlók keresése folyamatban van, és az ígéretes korai jelöltek, mint például az amino-oxi-acetát, jó hatásosságot mutatnak. A jövőbeli kutatások során ezeket a hatóanyagokat egyrészt finomhangolni szükséges, másrészt fel kell tárni az immunterápiás vagy redox-moduláló kezelésekkel való integrációjuk lehetőségeit is.

Sajnos már az is ismert azonban, hogy a GOT2 mégoly kritikus szerepe ellenére a hasnyálmirigy-tumorok adaptív rezisztencia-mechanizmusokat képesek mutatni. Egyes rákos sejtek makropinocitózissal vagy a tumorokkal asszociálható fibroblasztokból származó metabolitok felvételével kerülik meg a GOT2 elvesztését, ami lehetővé teszi számukra, hogy az aszpartátot önállóan pótolják. Ezeknek a rezisztenciát okozó útvonalaknak a feltárása és ellensúlyozása alapvető fontosságú lesz a GOT2-alapú kezelések optimalizálásában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

GOT2 as a metabolic and immunologic target in pancreatic cancer

GOT2: New therapeutic target in pancreatic cancer

Irodalmi hivatkozás:

Bu, J., et al. (2024). GOT2: New therapeutic target in pancreatic cancer. Genes & Diseases. doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101370.