Paroxismalis nocturnalis haemoglobinuria új gyógyszere
Az FDA 2018. december 21-én felnőtt betegekben paroxismalis nocturnalis haemoblobinuria kezelésére engedélyezte az Ultomiris nevű készítményt.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2018. december 21-én engedélyezte az Ultomiris (ravulizumab-cxvz) nevű készítményt (kérelmező: Alexion Pharmaceuticals), mely felnőtt betegek paroxysmalis nocturnalis hemoblobinuriájának (PNH) kezelésére javallott. Az elsőbbségi engedélyezési eljárás (priority review) során engedélyezett készítmény ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést is kapott. Az Ultomiris intravénás injekció formájában alkalmazandó, adagolási rendje szerint egy feltöltő dózist követően 8 hetente kell fenntartó adagolást folytatni a beteg testtömege szerint (60-100 kg közötti felnőttek esetében a feltöltő dózis 2700 mg, míg a fenntartó dózis 3300 mg).
A paroxismalis nocturnalis haemoglobinuriáról (PNH)
A PNH, vagy Marchiafava-Micheli szindróma az időszakosan jelentkező éjszakai vérfestékvizelés. Ritka (100 ezer emberből kevesebb, mint 2-őt érintő), krónikus, változatos lefolyású betegség, mely elsősorban 30-50 év közötti felnőtteknél lép fel, de ismertek gyermekkori és időskori esetek is. Becslések szerint az Egyesült Államokban jelenleg 4700 beteg szenved PNH-ban. Többféle vörösvérsejten lévő defektus hatására (DAF - Decay-accelerating factor MIRL_CD59 - Membrane inhibitor of reactive lysis), a vörösvérsejtek fokozottabban kötik a komplementet és könnyen esnek szét a vérpályán belül, így következik be a hemoglobinürítés. A betegnek lehet fej-, hát- és diffúz erős hasfájása, időnkénti sötétbarna vizeletre panaszkodnak, rendszerint a reggeli órákban. Ilyenkor az alvás miatt a szervezetben enyhe acidózis alakul ki, ami növeli a komplement aktivitását. A vizeletet a pusztuló vörösvérsejtekből felszabaduló hemoglobin festi meg, és sokszor csak ez az egyetlen panasz. Előfordul dysphagia (reggeli nyelési nehézség), fertőzések gyakoribb megjelenése, akut, illetve krónikus veseelégtelenség. Ezen betegek hajlamosak trombózisra, különösen a hasi és a máj (Budd-Chiari-szindróma, melyben a máj vénás keringésében egy vérrög képez akadályt), agyi, valamint más zsigeri erek trombózisára. A trombózis a vénás rendszerben következik be, akár végzetes kimenetelű is lehet.
A világ legdrágább gyógyszere: a PNH kezelése, jövőbeni kompetitor készítmények
A betegség egyetlen kuratív terápiája az allogén őssejt-transzplantáció, de az Európai Unióban 2007-től, az Egyesült Államokban pedig 2011-től már rendelkezésre állt egy terápiás lehetőség, az eculizumab monoklonális antitest (Soliris, szintén az Alexion Pharmaceuticals terméke). Ez a hatóanyag a komplementrendszer C5 komponenséhez kötődik, s igen hatásosan gátolja a hemolízist és csökkenti a trombózishajlamot, de az ehhez szükséges tartós kezelés igen drága (alkalmanként 18 ezer dollár, ami éves szinten 500 ezer dollár, azaz 140 millió forint körüli összeg, 2017-ben ez volt az USA-ban a piacon elérhető legdrágább kezelés). Az Alexion az Ultomiris éves költségét előzetesen 10%-kal alacsonyabbra, 458 ezer dollárra lőtte be a PNH-ban történő alkalmazás esetén, de lehetséges, hogy hamarosan további árcsökkentésre kényszerül, mert egyrészt a Soliris szabadalmai az USA-ban és Európában is 3 éven belül lejárnak, másrészt hamarosan új készítményeikkel feltűnhetnek a versenytársak is. Ágazati hírek szerint az Amgen (ABP 959, eculizumab bioszimiler), a Roche (SKY59/RO711268), a Novartis (LFG316) és az Akari (Coversin), valamint a Regeneron (Pozelimab) és az Apellis Pharmaceuticals is fejleszt hasonló készítményeket. Az Ultomiris a PNH indikációra jelenleg engedélyezés alatt áll az Európai Unióban és Japánban is.
Klinikai vizsgálatok, hatásosság
Az FDA az engedélyt két nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, „nem rosszabb, mint” (non-inferiority: eculizumab) fázis III. vizsgálat eredményei alapján adta ki (ALXN1210-PNH-301 (NCT02946463) és ALXN1210-PNH-302 (NCT03056040)). A 301-es vizsgálatba 246 PNH-ban szenvedő beteget vontak be, míg a 302-es vizsgálatban 195, korábban legalább az előző 6 hónapban eculizumabbal kezelt betegnél vizsgálták a készítmény hatását és biztonságosságát. Mindkét vizsgálatban a betegeket ravulizumab-cwvz-re illetve eculizumabra randomizálták. Az elsődleges végpontok a transzfúzió-elkerülés és az LDH-szint normalizálódása, százalékos változása voltak a kiindulástól a 183. napig. A ravulizumab-cwvz mindkét vizsgálatban az összes végpont tekintetében pozitív eredményt hozott, azaz nem bizonyult rosszabbnak az eculizumabnál, illetve előnyként mutatkozott, hogy mivel a ravulizumab-cwvz nem bomlik le a lizoszómában, ezért hosszabb felezési idővel rendelkezik – ezért az Ultomirist csak 8 hetente kell adagolni, míg a Solirist még 14±2 naponta kellett.
Biztonságosság, nemkívánatos események, mellékhatások
Az Ultomiris alkalmazása során a leggyakoribb, azaz a betegek legalább 10%-ánál jelentkező mellékhatások a felsőlégúti fertőzések és a fejfájás voltak. Ezen felül a készítmény fekete keretes figyelmeztetést tartalmaz, mivel egyes Ultomirisszel kezelt betegeknél életveszélyes meningococcus fertőzés lépett fel. A szer alkalmazása növeli a beteg érzékenységét a súlyos meningococcus jellegű fertőzésekre (septicaemia és/vagy meningitis), ezért az ajánlásokban a kezelés előtti vakcinálás is szerepel, valamint az ellenjavallatoknál feltüntetésre került a Neisseria meningitidis fertőzés.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Paroxismalis nocturnalis haemoglobinuria – BNP: D5950
A Budd-Chiari-szindróma tünetei és kezelése
FDA Approves Ravulizumab-cwvz for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Why Is Soliris The Most Expensive Drug In The US?
EMA: Soliris – Authorisation details
Alexion sets up Soliris successor for switching
New Anti-C5 Agents on the Way as Biosimilar Competition for Eculizumab Nears
