„Trapibok” versenyfutása

Úgy tűnik, a koleszterinszintre ható gyógyszerek fejlesztői kimerítették a hidroximetil-glutaril-CoA-reduktáz gátlásában rejlő lehetőségeket. A sztatinok a maguk képére formálták a gyógyszeres lipidterápiát, de optimális adagolás mellett sem küszöbölik ki teljesen az aterogén diszlipidémiától függő kardiovaszkuláris kockázatot. A nagy dózisú sztatinkezelésnek is ellenálló „reziduális kockázat” csökkentése új típusú gyógyszereket, új terápiás célpontokat kíván. Az egyik legígéretesebb új célpont manapság a koleszterinészter transzfer protein (CETP).

A CETP a plazmában található glikoprotein, amely a HDL koleszterinésztereit a VLDL és az LDL trigliceridjeire cseréli ki. Gátlása az eddigi eredmények alapján az LDL-koleszterin (LDL-K) mérsékelt csökkentése mellett nagymértékben emeli a HDL-K szintjét. Mivel a HDL-K hagyományos gyógyszerekkel (nikotinsav, sztatinok, fibrátok) kevéssé, vagy csak nehezen tolerálható mellékhatások árán befolyásolható, nagy várakozás övezte az első CETP-gátló, a torcetrapib klinikai vizsgálatait.

A várakozást gyors kiábrándulás követte, amikor 2006 őszén a III. fázisú ILLUMINATE vizsgálatot a Pfizer idő előtt leállította, mert az atorvastatin mellé adott torcetrapib a sztatin monoterápiával összehasonlítva növelte az összes halálozást és a kardiovaszkuláris események számát. Később ezt a váratlan eredményt a gyógyszer vérnyomásemelő hatásának tulajdonították, amelyre a torcetrapib aldoszteron-felszabadulást indukáló hatása kínált a CETP-gátlástól független magyarázatot. A torcetrapib bukása a többi CETP fejlesztésében nem okozott tartós megtorpanást.

Dalcetrapib (Hoffmann–La Roche)

A European Heart Journal weboldalán 2012. februárjában tették közzé a véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú dal-VESSEL vizsgálat eredményeit. Standard lipidkezelés (benne sztatin) mellett az LDL-K-célértékre beállított betegek napi 600 mg dalcetrapibot vagy placebót kaptak. A koszorúér-betegségben (CHD) szenvedő vagy nagy CHD-kockázatú 476 beteget 36 héten át kezelték. A dalcetrapib érdemben nem módosította a brachiális artéria áramlás mediálta dilatációjának változását és az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményét. A 36. hétre a CETP aktivitása 56%-kal csökkent, a HDL-K 31%-kal nőtt a placebocsoporthoz képest, az LDL-K-ban nem volt különbség a két csoport között. A gyulladás, az oxidatív stressz és az alvadás markereiben sem találtak változást, kivéve a lipoprotein-asszociált foszfolipáz A2 (Lp-PLA2) tömegét, amely a dalcetrapib hatására 17%-kal nőtt. A dalcetrapib eszerint jól tolerálható és biztonságos CHD-betegek számára, és anélkül emeli a HDL-K-szintet, hogy befolyásolná az NO-függő endotélműködést, a vérnyomást, a gyulladás és az oxidatív stressz markereit. Hogy a kimenetelt javítja-e, azt majd csak a III. fázisú dal-OUTCOMES vizsgálat fogja eldönteni. A több mint 15 000 akut coronaria-szindrómán átesett beteg bevonásával folyó vizsgálat befejezése 2013-ra várható.

Anacetrapib (Merck)

Az anacetrapib biztonságosságáról már 2010 decemberében tudósított a New England Journal of Medicine a III. fázisú, de viszonylag szerény méretű, véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos DEFINE vizsgálat eddigi tapasztalatai alapján. Több mint 1600 CHD-ben szenvedő vagy CHD szempontjából nagy kockázatú, sztatin szedése mellett a célértéknek megfelelő LDL-K-szintű beteget kezeltek a standard terápián kívül napi 100 mg anacetrapibbal vagy placebóval 18 hónapig. Az LDL-K 24 hét után anacetrapib hatására csaknem 40%-kal csökkent a placebocsoport értékeivel összehasonlítva. A HDL-K szintjében rendkívül erőteljes, 138%-os növekedést figyeltek meg. A vérnyomás, illetve az elektrolitok és az aldoszteron szintje nem változott a placebocsoporthoz képest 76 héten át. Az anacetrapib-csoportban 16, a placebocsoportban 21 kardiovaszkuláris eseményt regisztráltak (2,0% vs. 2,6%). A 2011-ben indult és 30 000 beteg részvételével 2017-ig folytatni tervezett REVEAL vizsgálat eredményei fogják megválaszolni azt a kérdést, hogy alkalmas-e a sztatinnal kombinált anacetrapib koszorúér-, cerebrovaszkuláris vagy perifériás érbetegségben szenvedő betegek coronaria-eseményeinek megelőzésére.

Evacetrapib (Eli Lilly)

A JAMA közölte 2011. november 16-án az evacetrapib II. fázisú, véletlen besorolásos, kontrollcsoportos klinikai vizsgálatának eredményeit. Összesen mintegy 400 beteget tíz kezelési csoportra osztottak: placebo, evacetrapib monoterápia három különböző dózisban (30, 100, ill. 500 mg/nap), valamint napi 40 mg simvastatin vagy 20 mg atorvastatin vagy 10 mg rosuvastatin, napi 100 mg evacetrapibbal együtt vagy anélkül. Az evacetrapib monoterápia dózisfüggő módon 53,6–128,8%-kal növelte a HDL-K-értéket és 13,6–35,9%-kal csökkentette az LDL-K szintjét. A sztatin monoterápiákkal összehasonlítva a sztatinnal kombinált napi 100 mg evacetrapib 78,5–88,5%-kal növelte a HDL-K-t és 11,2–13,9%-kal csökkentette az LDL-K-t. Az evacetrib monoterápiához képest a sztatin–evacetrib kombináció hatásosabb volt az LDL-K csökkentésében, de nem volt hatásosabb a HDL-K emelésében. Mellékhatásokat nem tapasztaltak, de a vizsgálat nem rendelkezett elegendő statisztikai erővel ezek értékeléséhez. A kardiovaszkuláris kimenetel tanulmányozására nagyobb betegszámú vizsgálatokat terveznek.

Bizonytalansági tényezők

A fentiek kevés kétséget hagynak afelől, hogy a CETP-gátlók hathatósabban emelik a HDL-K-t, mint bármilyen más gyógyszer, ami erre a célra eddig rendelkezésünkre állt. Arra azonban nincs még bizonyíték, hogy ez feltétlenül együtt jár a betegközpontú klinikai paraméterek javulásával, pl. a kardiovaszkuláris események számának vagy a halálozásnak a csökkenésével. Még ha a torcetrapib halálozást növelő hatása teljesen független volt is a CETP gátlásától, a CETP aktivitása az ateroszklerózissal bonyolult, soktényezős kapcsolatban áll. A CETP gátlása több ponton, más-más előjellel befolyásolhatja az érfal felől a máj felé irányuló reverz koleszterintranszportot, amelynek intenzitása a HDL-nek nemcsak a mennyiségétől függhet, hanem a minőségétől is. Nem biztos, hogy minden „jó koleszterin” egyformán jó. Akár beépülnek a CETP-gátlók a klinikai gyakorlatba, akár nem, ösztönzést és segítséget nyújtanak ahhoz, hogy szakítsunk a HDL-koleszterin antiaterogén hatásának leegyszerűsített sémáival.

Ajánlott irodalom:

Tsugikazu Komoda, ed. The HDL Handbook. Elsevier, 2010. Előnézet az interneten.