Új generációs COVID vakcinák

Számos, folyamatban lévő kutatásban olyan vírusrészecske-kombinációkat mutatnak be az immunrendszernek, amelyekkel robosztus és remélhetőleg hosszan tartó választ lehet majd kiváltani. A „pán”-vakcinák eljövendő generációja a kutatók szándéka szerint nem csak a SARS-CoV-2 és annak variánsai, hanem - a szelídebb légzőszervi vírusokat, pl. a közönséges meghűlés vírusa ellen is védelmet nyújthat majd. Bármit is tartalmaznak majd az új generációs vakcinák, a célok egyértértelműek: a súlyos megbetegedés és a halál megelőzése.

 Az odavezető út előtt azonban kicsit vissza kell lépnünk, és fel kell tennünk magunknak a kérdést: lehetséges egy minden variáns ellen alkalmas vakcinát készíteni?

Egy széles spektrumú vakcina

Számos kutató már régen dolgozik azon, hogy több koronavírus ellen is hatásos vakcinát hozzon létre. Dr. Luca T. Giurgea és munkatársai (National Institute of Allergy and Infectious Diseases /NIAID/) a Nature 2020. májusban megjelent közleményüknek is az „Universal coronavirus vaccines: the time to start is now” címet adták.

De mi a gond ezzel? A denevérről az emberre átkerülő sokféle koronavírusban fel kell ismerni az immunválaszt kiváltó tüskefehérje-gén nagyfokú mutációs készségét, és egy, a hibák kijavítására léptelen RNS vírus mutációinak stabilitását.

A SARS-CoV-2 különböző variánsainak megjelenése kapcsán számos laboratóriumban egy szélesebb hatású vakcina létrehozásán dolgoznak. 2021. szeptember 28-án a NIAID igazgatója, Dr. Anthony Fauci pályázatot írt ki egy pan-koronavirus vakcina előállítására, amelynek az összes következő-generációs koronavírus ellen hatásosnak kellene lennie. Az első három díjazott intézmény a University of Wisconsin, a Brigham and Women’s Hospital és a Duke University volt.

Biden elnök az Egyesült Államok helyzetét értékelő beszédében szólt a NIAID finanszírozásáról, és a közegészségügyi vészhelyzetek megoldására 2006-ban alapított Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) tevékenységéről, ami az új vakcinák alapelveinek, és széleskörű hatásosságának kidolgozásán fáradozik.

Közben a kutatók sokasága is a következő világjárványok megelőzésének megoldásán dolgozik.

Dr. Artem Babaian (University of Cambridge) a National Institute of Health (NIH) genom adatbázisában több mint egy évtizedre visszamenően az új koronavírusokat kereste a COVID-ot okozó vírus rokonainak kiválasztására szolgáló, az RNS vírusokat egyedi módon jelző enzim használatával. A dolgozat a Nature c. folyóiratban jelent meg, és szabadon hozzáférhető a serratus.io-n (Edgar).

A Babaian-munkacsoport közel 132.000 új RNS vírus között kilenc, eddig még fel nem ismert koronavírust talált. Az új kilenc vírus ökológiai eredete különbözött: csikóhalból, axolotlból (vizikutya, Ambystoma Mexicanum), angolnából és különböző halakból származtak. Ezen koronavírusok topográfiájának megfejtése támpontot adhat a következő világjárványok elleni vakcinák kifejlesztéséhez.

Fontos szem előtt tartani az észszerű elvárásokat. Az „univerzális vakcina” elnevezés helyett, megfelelőbb a „széles spektrumú vakcinák” elnevezés használata. Fontos előre elmondani, hogy ezek a vakcinák nem garantálják az összes koronavírussal szembeni immunitást, de remélhetően hatásosak lesznek a jelenleg ismert veszélyek ellen.

Immunitást eredményező lehetőségek

A fejlesztés alatt álló széles spektrumú vakcinák a virális antigéneket (pl. a tüskefehérjét) különböző módokon mutatják be az immunrendszernek. Néhány példa:

Ferritin nanorészecskék: a Walter Reed National Military Medical Center Emerging Infectious Diseases Branch vakcinájának Fázis I humán vizsgálatát 2021. áprilisában kezdték el. Az SpFN-nek nevezett vakcina különböző fajták és variánsok tüskefehérjéihez kötött ferritin nanorészecskék sorozatából állt.

Dr. Kayvon Modjarrad, a Walter Reed kórház ezen részlegének igazgatója és a vakcina előállításának részese elmondta, hogy „a koronavírus tüskefehérjéjén lévő nanorészecske ismétlődő és célirányos bemutatása olyan módon serkentheti az immunitást, amely jelentős, széles védelmet biztosíthat.” Egy másik típusú vakcinával csak a vírusnak az emberi sejteket megcélzó tüskefehérje középső részét veszik célba, ami egyébként az eredeti SARS utáni SARS-CoV-2 variánsok receptor-kötő domainje (RBD). A vizsgálatok eredményei a Science Translation Medicine-ben jelentek meg.

Dr. Barton Haynes és munkatársai (Duke Human Vaccine Institute) szintén a ferritint használták egy új „pán-béta-koronavírus vakcina” létrehozására. Makákókon tapasztalt, a Nature folyóiratban közöltk eredményeikszerint a jelenleg forgalomban lévő mRNS alapú vakcinák némi védelmet nyújthatnak az állati eredetű jövőbeli bétakoronavírus fellángolások ellen.

Mozaik nanorészecskék. A Pamela Bjorkman laboratóriumában Alexander Cohen vezeti azt a vizsgálatot, melyben egy baktériumból (Streptococcus pyogenes) származó, 4-8 különböző beta-koronavírus tüskefehérjéjének RBD-jét tartalmazó fehérjéket használnak fel. A Science c. folyóiratban megjelent munkájukban kimutatták, hogy ezek együttes adagolása hatásosabb, mint az egyes részek adagolásának összege.  Tehát lehetséges egymástól eltérő neutralizáló antitest-válaszokat kiváltani, még olyan koronavírus törzsek ellen is, melyek a beinjekciózott nanorészecskékben nem is voltak jelen. A kutatók azt remélik, hogy ez a technika alkalmas lesz az emberiséget sújtó következő koronavírusok ellen is.

Az Inovio Pharmaceuticals fejlesztés alatt álló vakcinája szintén a tüskefehérje „mozaik” stratégiáját használja, viszont nanorészecskék helyett DNS gyűrűkkel (plazmidokkal). Az egyik változat a pre-Omicron ellen működik, és Omicron ellen tesztelték, egy másik, „pán-COVID-19” jelű pedig jónak mutatkozott állatkísérletekben. Az Inovio-féle vakcinákat a bőrbe kell adni egy speciális eszközzel, ami elektromos rezgés segítségével növeli a sejtek permeabilitását.

Kimerikus tüskék: a SARS-CoV-2-höz legközelebb álló bétakoronavírusok különböző részeihez alakított vakcinák gyártása egy további lehetőség. Az ilyen vírusok sokasága és általános előfordulása lehetőséget ad arra, hogy RNS nyelven írva melyikből válasszunk ki, daraboljunk fel, rakjunk újra össze és alakítsunk ki vakcinákat. A SARS-szerű vírusok a genom számos részének nagy genetikai változatosságát kombinálhatják és hordozhatják. Dr. David Martinez elmondta, hogy kimérikus tüskéket terveznek egy multiplex vakcina hatásosságának növelése céljából. Dr. Martinez csapata (University of North Carolina, Chapel Hill) a Science augusztusi számában leírta, hogy olyan mRNS vakcinákat hoztak létre, melyek a koronavírus különböző részeit reprezentáló spike-ok „keverékét” tartalmazzák - nem csak az RBD-t. Egérben a kimérikus vakcinák erőteljes T- és B-sejtes immunválaszt hoztak létre, serkentették az antitest termelést és az immunitás kiépítésének minden aspektusát.

Nem csak a spike lehet a célpont

A „pán-koronavírus” elleni vakcina létrehozása két szempontból is nagy kihívás. A legjobb vakcinák ugyanis erősen specifikusak egy-egy fajta kórokozó ellen, egy univerzális vakcinában viszont – a sokféle fajta elleni, kiterjesztett működésnek - áldozatul esik a hatásosság.

A vakcinák hatásának kiterjesztése érdekében a vírust füzér-szerűen díszítő spike tripletek receptor-kötő domain-jén kívüli más vírusrészleteket is meg lehet célozni. Folyamatban vannak olyan, kevésbé változékony spike-részletekre fókuszáló vizsgálatok is, amely spike részletek nagyobb hasonlóságot mutatnak a különböző koronavírusok között, mint a mutáció-érzékeny RBD. A gazdasejthez tapadó spike-részlet köré csavarodó peptidek képzik például számos jelenleg preklinikai stádiumban lévő vakcina-jelölt fejlesztésének alapját.

Oyan vakcinákat is próbálnak, amelyek egyáltalán nem spike-alapúak. Az Osivax francia gyár egy olyan vakcina fejlesztésén dolgozik, ami a virális RNS védelmére szolgáló nucleocapsid fehérjét célozza meg. Azt remélik, hogy a patogén különböző részleteinek bemutatása a kezdeti antitest válasz után különböző és tartós T-sejtes választ is indukál.

Az első generációs COVID-19 vakcinák óta létrehozott újabb vakcinák már jóval szélesebb védelmet nyújtanak. A  tudomány tanult abból, hogy a SARS kitörése után nem dolgoztak nagyobb erőkkel  egy olyan vakcina kifejlesztésén, amit egy ismétlődő koronavírus járvány kitörése i esetén bevethettünk volna – állították Dr. Giurgea és munkatársai a Nature-ben megjelent cikkükben.

Forrás:             

Lewis R. Pan-coronavirus vaccines may be the key to fighting future pandemics. Medscape Medical News. March 07, 2022.

Giurgea LT, Han A, Memoli MJ. Universal coronavirus vaccines: the time to start is now. npj Vaccines (2020)5:43, https://doi.org/10.1038/s41541-020-0198-1

Edgar RC, Taylor J, Lin V, et al. Petabase-scale sequence alignment catalyses viral discovery. Nature, 2022;602:142-147.

Martinez DR, Schäfer A, Baric RS, et al. Chimeric spike mRNA vaccines protest against Sarbecovirus challange in mice. Science 2021;373(6558):991-998.

Saunders KO, Lee E, Parks R, et al. Neutralizing antibody vaccine for pandemic and pre-emergent coronaviruses. Nature 2021;594:553-559.