Új Janus-kináz gátló reumatoid artritisz kezelésére
Az FDA 2019. augusztus 16-án reumatoid artritisz kezelésére engedélyezte a Rinvoq (upadacitinib) készítményt.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. augusztus 16-án engedélyezte a Rinvoq (hatóanyag: upadacitinib; gyógyszerforma: 15 mg-os tabletta) nevű készítményt, mely közepesen súlyos és súlyos aktív reumatoid artritiszben (RA) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére szolgál, akik nem mutatnak megfelelő klinikai választ, vagy intoleránsak a metotrexát kezelésre (kérelmező: AbbVie). A 15 mg upadacitinib hatóanyagú gyógyszert tabletta formájában, naponta egyszer kell szedni. Az AbbVie a termék forgalmazását augusztus végén kezdi meg az Egyesült Államokban, az egy éves adag listaára várhatóan 59.000 dollár (17,8 millió Ft) körül lesz, ám a kezelésre alkalmas, biztosítással rendelkező betegek részére kiváltható „copay card” bemutatásával a gyógyszertárakban a betegeknek havonta mindössze 5 dollárba (kb. 1500 Ft) fog kerülni. A „copay card” az USA összes tagállamában elterjedt eszköz, mely általában a gyógyszergyártó weboldalán történő feliratkozással, az adott kezelési programhoz való csatlakozással igényelhető. Lényege, hogy a biztosító és a gyógyszer forgalmazója (és persze a beteg) megosztják egymás között a gyógyszer árát, azaz a betegnek még a biztosító által támogatott gyógyszerárnál is sokkal kevesebbet kell fizetnie (innen a copay card számos szinonim elnevezése: copay savings program, copay coupon stb.) A csak korlátozott biztosítással vagy biztosítással egyáltalán nem rendelkező betegek számára az AbbVie a myAbbVie Assist betegtámogató programot biztosítja. A Rinvoq ugyanerre az indikációra már engedélyeztetési eljárás alatt áll az Európai Unióban, Kanadában és Japánban is, az AbbVie pedig további két fázis III klinikai vizsgálatot tervez a készítmény arthritis psoriatica és colitis ulcerosa javallatokban történő alkalmazására. Tekintettel a reumatoid artritiszben szenvedő betegek ízületi fájdalmaira és csökkent kézügyességére, a Rinvoq dobozának kupakját, illetve a doboz tartalmát védő fóliát is úgy alakították ki, hogy még merev, fájdalmas ízületekkel is könnyen nyitható legyen.
A Rinvoq dobozának különleges kialakítású kupakja, mely fájó ízületekkel is könnyen nyitható
A hatóanyagról (upadacitinib)
A Rinvoq hatóanyaga, az upadacitinib (ATC kód: L04AA44, korábbi vizsgálati kód: ABT-494) egy Janus-kináz (JAK) gátló, az AbbVie saját fejlesztése. A reumatoid artritisz (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocita-makrofág rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki. Mivel e receptorok affinitása igen nagy, a citokinek már pikomoláris koncentrációban is hatásosak. Így a nyugvó sejteken kimutatható, sokszor csupán néhány száz receptormolekula is elegendő az intracelluláris jelsorozat megindításához és a biológiai hatás létrejöttéhez. A citokinek a célsejt membránreceptorához kapcsolódva aktiválják a receptort, ami ezután aktiválja a receptorhoz társult – egyes esetekben receptorkötött, más esetekben a citoszolból az aktivált receptorhoz kapcsolódó – foszforiláz enzimeket. Ezek újabb fehérjéket foszforilálnak, amelyek aktivált formában, legtöbbször dimerizálódva képessé válnak a sejtmagba jutni, ahol indukálják az adott citokinnek megfelelő DNS-szakaszon a megfelelő fehérje termelését. A legtöbb citokinreceptor a JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) jelátviteli úton fejti ki hatását.
A citokinreceptorok szerkezeti sajátságaik alapján különböző családokba sorolhatók, ezekre jellemző, hogy milyen foszforilázokat használnak. Az RA és számos gyulladásos mozgásszervi betegség kialakulásában és fenntartásában legfontosabb citokinek hatásai az I/II. típusú receptorokon keresztül érvényesülnek, ezek a vérképzésben, a limfoid és mieloid sejtek fejlődésében és számos, gyulladásban aktív szerepet játszó fehérje termelésében játszanak fontos szerepet, illetve az autoimmun gyulladás (például RA) fontos mediátorai. A JAK jellegzetessége, hogy a kinázdomén mellett tartalmaz egy pszeudokináz-domént is – éppen ezért nevezték el a kétarcú Janus római isten nyomán Janus-kináznak. A JAK-gátlók (jakinibek) a JAK enzimek foszforilációs aktivitását gátolják, mivel a foszforilációhoz használt ATP-kötődési helyükhöz kapcsolódva kompetitív módon megakadályozzák az ATP-kötést. Az első generációs jakinibek (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, oclacitinib) többféle JAK-ot gátolnak (JAK1, JAK2, JAK3), különböző erősséggel, ami dózislimitáló mellékhatásokat eredményezett. Az upadacitinib újdonsága, hogy ez a hatóanyag már egy második generációs Janus-kináz gátló, ami a JAK1-re szelektív, így alkalmazása várhatóan kevesebb és jobban körülhatárolható mellékhatással jár.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
Az FDA a Rinvoq engedélyét fázis II BALANCE I és BALANCE II illetve CELEST vizsgálatokat követő SELECT program öt fázis III vizsgálatának eredményeire támaszkodva adta ki – ezekbe a klinikai vizsgálatokba összesen körülbelül 4400 beteget, többek között olyanokat is bevontak, akiknél kezelési kudarc vagy intolerancia lépett fel konvencionális, szintetikus betegségmódosító reumaellenes szerek (csDMARD, conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs) alkalmazásakor, illetve akik nem mutattak megfelelő klinikai választ metotrexátra. A vizsgálatokban az upadacitinib az összes elsődleges és másodlagos végpontot teljesítette:
A SELECT-EARLY (NCT02706873) vizsgálatban a 12. héten az upadacitinibbel (Rinvoq, 15 mg/nap) monoterápiában kezelt metotrexát-naív betegek 52%-a ért el ACR50 választ, míg a metotrexáttal (szintén monoterápiában) kezelt betegeknél ugyanez 28% volt. A 12. hétre a Rinvoq-kal kezelt betegek 36%-a ért el klinikai remissziót (DAS28-CRP<2,6) a metotrexáttal kezelt betegek 14%-os arányával szemben.
A SELECT-MONOTHERAPY (NCT02706951) vizsgálatban a 14. héten a napi 15 mg Rinvoq-kal monoterápiában kezelt metotrexátra intoleráns vagy elégtelen választ mutató betegek 68%-a ért el ACR20 választ, ugyanez monoterápiás metotrexátkezelés esetében 41% volt. Az upadacitinibbel kezelt betegek 30%-a ért el klinikai remissziót (DAS28-CRP<2,6) a 14. hétre, szemben a placebo+metotrexát kar 8%-os arányával szemben.
A SELECT-COMPARE (NCT02629159) vizsgálatban a 12. hétre a napi 15 mg Rinvoq-kal és metotrexáttal kezelt metotrexátra intoleráns vagy elégtelen választ mutató betegek 71%-a ért el ACR20 választ a placebóval és metotrexáttal kezelt betegek 36%-os arányával szemben. A vizsgálatban részt vevő upadacitinibbel kezelt betegek 30%-a ért el klinikai remissziót (DAS28-CRP<2,6) a 12. hétre, szemben a placebo+metotrexát kar 6%-os arányával szemben.
A SELECT-NEXT (NCT02675426) vizsgálatban a napi 15 mg Rinvoq-kal és csDMARD készítménnyel kezelt, csDMARD készítmények monoterápiás alkalmazására intoleráns vagy elégtelen választ mutató betegek 64%-a ért el ACR20 választ, ugyanez a placebo plusz csDMARD kezelésben részesülő betegek esetében 36% volt.
A SELECT-BEYOND (NCT02706847) vizsgálatban a biológiai készítményekre intoleráns vagy elégtelen választ mutató betegek napi 15 mg-os Rinvoq plusz csDMARD kezelés hatására 65%-ban értek el ACR20 választ, míg placebo és csDMARD kezelés esetében ez az arány 28% volt.
A Rinvoq alkalmazása során leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a felsőlégúti fertőzések (közönséges nátha, arcüreggyulladás), émelygés, köhögés és láz voltak. A gyógyszerrel kezelt betegeknél fokozott a hospitalizációhoz vezető vagy életveszélyes, súlyos fertőzések kialakulásának kockázata (tuberkulózis, illetve egyéb opportunista invazív gombás, bakteriális, vírusos eredetű fertőzések), ám azon betegek többsége, akiknél ilyen fertőzés alakult ki, egyidejűleg valamilyen immunszuppresszáns kezelésben is részesült (pl. metotrexát, kortikoszteroidok). A Rinvoq-kal kezelt betegeknél limfómát és egyéb malignus elváltozásokat is megfigyeltek, valamint a gyulladásos állapotok kezelésére alkalmazott JAK-kináz gátlók esetében a trombózis különböző formáit is jelentették.
A reumatoid artritiszről
Becslések szerint világszerte 23,7 millió, az Egyesült Államokban 1,3 millió, hazánkban körülbelül 50 ezer beteget érint ez a komplex, autoimmun eredetű betegség, melynek során az ízületeket bélelő hártyában kialakuló gyulladás következtében számos olyan anyag termelődik, amely a csontvégeket borító porcot és magát a csontot is károsítja. Az elsősorban a kéz- és lábkisízületeket, csuklókat, bokákat, térdeket, esetenként más ízületeket is szimmetrikusan érintő betegség a felszaporodó ízületi folyadékkal együtt jelentős fájdalmat, mozgáskorlátozottságot, deformálódást és következményes funkciókárosodást okoz. Eredetét nem ismerjük pontosan, több tényező egymásra hatása indítja el a folyamatot. Nem öröklődő betegség, de családi halmozódás előfordul; többféle gén felelős a genetikai fogékonyság és a betegség súlyosságának kialakulásáért. A már születéskor meglévő hajlam talaján környezeti és életmódi tényezők váltják ki a betegség létrejöttét, ilyen pl. a dohányzás, fogamzásgátlók szedése, stressz, bizonyos fertőzések.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Approves Upadacitinib (Rinvoq), New JAK Inhibitor for RA
Want to Pay Less for Your Meds? Copay Assistance Cards Could Help — as Long as They Remain Legal
A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül?
Reumatoid arthritis tünetei és kezelése
FDA Approves AbbVie’s Rinvoq, a Potential Successor to Humira
