Arthritisek elleni biohasonló szert engedélyezett az FDA (Eticovo)
Az FDA 2019. április 26-án engedélyezte az arthritis több formájának kezelésére szolgáló Eticovo (etanercept) készítményt, mely az Enbrel biohasonló szere.
- A Humira biohasonló gyógyszerét engedélyezte az FDA (adalimumab-adaz, Hyrimoz)
- Áttörés a Crohn-betegségben?
- Új terápiás célpontok reumatoid artritiszben
- Rosszindulatú daganatok kiújulása TNF-inhibitor mellett rheumatoid arthritisben
- Váltás etanerceptről biosimilarre
- Biohasonló gyógyszerek a gyulladásos bélbetegségek kezelésében
- A terhesség és a gyulladásos reumatológiai kórképek
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. április 26-án engedélyezte az arthritis több formájának kezelésére javallott Eticovo (hatóanyag: etanercept, gyógyszerforma: 25 mg por oldatos injekcióhoz) nevű készítményt (kérelmező: Samsung Bioepis), mely az Enbrel (etanercept, Amgen/Pfizer) biológiailag hasonló gyógyszere. Az Eticovo az Enbrel összes indikációjára megkapta az engedélyt, így önmagában vagy metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás (rheumatoid arthritis), a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, az axiális spondyloarthritis, a spondylitis ankylopoetica, a non-radiológiai axiális spondyloarthritis és a plakkos psoriasis kezelésére is ajánlott.
Az Eticovo hatóanyagáról (etanercept)
Az etanerceptet Bruce A. Beutler, a dallasi University of Texas Southwestern Medical Center kutatója által vezetett csapat fejlesztette ki, szabadalmaztatta, majd a szer jogait eladta az Immunex vállalatnak. Az Immunex 1998-ra készítette el a kereskedelmi forgalomba hozható terméket, nem sokkal az infliximab (Remicade) megjelenése után (az infliximab volt az első, klinikai gyakorlatban alkalmazott TNFα-inhibitor kiméra monoklonális antitest). Az etanercept egy dimer molekula, és a dimer szerkezet igen fontos a megfelelő terápiás hatásosság kiváltása szempontjából. Az Immunex eleinte egy monomer fejlesztését támogatta, ám ez nem rendelkezett elégséges biológiai hatásossággal. Észak-Amerikában az Amgen, az Egyesült Államok területén kívül pedig a Wyeth (most már a Pfizer része) forgalmazta Japán kivételével, ahol a disztribúciós jogokat a Takeda Pharmaceuticals szerezte meg.
Az etanercept (ATC kód: L04AB01) egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p 75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2 receptor (TNFR2/p75) extracelluláris ligandkötő doménjéből és a humán IgG1 Fc doménjéből kialakított kiméra dimerizált terméke. Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH2 és CH3 régiókat, de nem tartalmazza a CH1 régiót. Az etanercept 934 aminosavból álló 150 kilodalton molekulatömegű fehérje, specifikus aktivitása 1,7 x 106 egység/mg. A rheumatoid arthritisben valamint a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál. Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitesteket találtak, ám ezek az antitestek általában nem neutralizálók és átmeneti jellegűek voltak, ezért úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
Az FDA az Eticovo engedélyét egy 52 hét időtartamú, multicentrikus (10 országban 70 vizsgálóhely) fázis III vizsgálat eredményei alapján adta ki. A vizsgálatba 596 rheumatoid arthritisben szenvedő beteget vontak be, és az Eticovo (vizsgálati szer kódja: SB4) hatásosságát az Enbrel referenciakészítmény hatásosságával hasonlították össze. Az ACR 20 válaszarány (az American College of Rheumatology által kidolgozott kritériumrendszerben 20%-osként meghatározott javulás) az Eticovo esetében 80,8%, míg az Enbrellel kezelt karon 81,5% volt, ami megerősítette a korábbi, 24 hetes vizsgálat során mért 78,1 ill. 80,3%-os értékeket. Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket etanercepttel kezeltek. A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések. Az etanercepttel kezelt rheumás betegek placebo kontrollos vizsgálata azt mutatta, hogy az etanercepttel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén szignifikánsan több reakció jelentkezett (36%), mint azoknál, akik placebot kaptak (9%). Ezek a helyi reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek, átlagos időtartamuk 3-5 nap volt. A placebo-kontrollos vizsgálatokban az etanercept adása mellett nem fordult elő több súlyos infekció (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő esemény). Az etanercepttel maximum 48 hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés.
Piaci viszonyok, konkurensek
Az Eticovo a Samsung Bioepis második olyan TNF-gátló biohasonló készítménye, mely forgalmazási engedélyt kapott az Egyesült Államokban, az első a Renflexis (infliximab) volt, ezt a szert 2017-ben engedélyezte az FDA rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica, plakkos psoriasis, colitis ulcerosa és Crohn-betegség kezelésére. Az amerikai piac üzleti szempontból kétségtelenül óriási jelentőségű a gyártó számára, de az Eticovo már 38 további országban is forgalmazható, Svájc, Kanada, Brazília, Ausztrália, Új-Zéland, Izrael és Dél-Korea mellett az Európai Unió is engedélyezte Benepali néven, még 2015-ben – később, 2017-ben pedig a Sandoz (a Novartis leányvállalata) biohasonló szere, az Erelzi is megjelent az EU gyógyszerpiacán. Az Erelzi az Egyesült Államokban a mai napig sem forgalmazható a Sandoz és az Amgen közötti, folyamatban lévő per miatt (ágazati előrejelzések szerint a bonyolult bírósági eljárásban 2021 és 2029 között születhet döntés), és egyelőre az Eticovo amerikai forgalomba hozatali dátuma is ismeretlen.
Az Enbrel egy hatalmas üzleti sikertörténet, mely nem nélkülözi az amerikai gyógyszerpiacra annyira jellemző, morálisan minimum megkérdőjelezhető árképzési döntéseket, például a „kezdd drágán árulni, majd folyamatosan emeld az árat” stratégiát, ami kétségtelenül szükséges az Enbrel évi 1,32 milliárd dolláros forgalmának biztosításához, és az összes blockbuster gyógyszerre jellemző. 2008-ban a készítmény éves ára még 18 ezer USD volt, ám 2011-re már 20 ezer dollár fölé kúszott, 2013-ban 26.700 dollárért lehetett egy éves adagot venni a gyógyszerből, tavaly pedig már a 30 ezer dollárt is túllépte a készítmény éves költsége. Mindez persze csak azokra vonatkozik, akiknek egész jó biztosítása van, mivel a gyógyszer éves listaára 60 ezer dollár felett van az Egyesült Államokban. Összehasonlításként: Svájcban a szer ennek a felébe (havi 1000 dollárba) kerül, hazánkban pedig a 25 mg-os készítmény kórházi támogatott ára 137 ezer forint. Az Enbrelt az amerikai piacon védő szabadalmak 2012-ben jártak volna le, ám az Amgennek még sikerült egy újabb 16 évre meghosszabbítani. A Sandoz szerint azzal, hogy saját terméküket, az FDA engedéllyel rendelkező Erelzit a per miatt nem tudják piacra dobni az Egyesült Államokban, az amerikai betegek és az egészségbiztosítási rendszer 3 milliárd dollár megtakarítástól fog elesni. A Biogen (a Samsung partnere a bioszimilerek piacán) viszont a tavalyi első negyedéves 128 millió helyett már 175 millió dolláros árbevételt ért el a biohasonló szerek értékesítéséből, mivel sikeresnek bizonyult az Imraldi (adalimumab – a Humira biohasonló készítménye) európai engedélyeztetése, valamint világszerte sikeres a Benepali (etanercept) értékesítése is. Ronny Gal, a Bernstein elemzője szerint jelenleg az európai piacon az erőviszonyok nagyjából úgy alakulnak, hogy az Enbrel (Amgen) 55%-os részesedésével még piacvezető, de már 38%-nál tart a Benepali, és 7%-os részesedése van a Sandoz Erelzijének. A Benepali a legerőteljesebben az Egyesült Királyságban tudta pozícióit erősíteni, ahol az eladások 72%-ával már vezet, illetve 53%-os részesedést harcolt ki tavaly a skandináv országok piacain, Németországban pedig az idei első negyedév értékesítési adatai szerint 45%-on áll.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Approves Eticovo (etanercept-ykro), a Biosimilar to Enbrel
CLINICAL REVIEW 351(k) BLA, SB2 (infliximab-abda(, Renflexis (FDA)
Mennyire tükrözik a remissziós kritériumok a kezelés hatását RA-ban?
FDA approves Eticovo, second Enbrel biosimilar
Second Biosimilar to Etanercept Granted FDA Approval
FDA approves biosimilar to Amgen's Enbrel
FDA Approves 19th Biosimilar, 2nd for Enbrel – Regulatory Focus
