Újabb bizonyítékok a sztatinok által indukált diabetes mellitusról

A sztatinok a diszlipidémiák kezelé­sében széles körben alkalmazott, hatásos és biztonságos szerek, a kardiovaszkuláris (CV) betegségek primer és szekunder prevenciójának gyógyszerei. A vizsgálatok szerint az LDL-koleszterin (LDL-K) szintjének minden 1 mmol/l-nyi csökkentése 5 évre számítva 20−25%-kal csökkenti a CV események előfordulását. A nagyobb sztatindózistól erőteljesebb hatás várható, ezért az új irányelvek az enyhén hiperdipidémiás populációra is kiterjesztik az ateroszklerotikus CV beteg­ségek prevencióját.

Bár a sztatinok biztonságos szerek­nek tekinthetők, az újabb adatok alapján mellékhatásként újonnan fellépő cukor­betegség (new onset diabetes mellitus, NODM) jelentkezhet. Az NODM emelkedett incidenciája mögött álló mechanizmusok egyelőre nem pontosan tisztázottak, bár a sztatinok befolyásolhatják az inzulinszek­réciót és az inzulinrezisztenciát. Úgy tűnik azonban, hogy NODM veszélye csak a dia­bétesz szempontjából veszélyeztetett sze­mélyeknél áll fenn (idősek, nők, elhízottak, metabolikus szindrómában, kardiológiai betegségben vagy magas vérnyomásban szenvedők). Az NODM incidenciáját be­folyásolja a sztatin típusa és dózisa is, pl. napi 80 mg atorvastatin mellett 8,1%, napi 10−20 mg atorvastatin mellett 6,6%, 20 mg rosuvastatin szedése esetén 28%. Ennek el­lenére a sztatinkezelés előnyei több vizsgá­lat szerint meghaladják a veszélyeket.

A sztatinok indukálta NODM randomizált vizsgálatainak metaanalízisei

Az irodalomban eltérően adják meg az NODM incidenciáját. Nagy (80 mg/nap) és kis dózisú (10−20 mg/nap) atorvastatin szedése mellett az NODM átlagos incidenciája az imént idézett forrás szerint 8,1%-nak, illetve 6,6%-nak adódott. Egy másik metaanalízisben összesen 57 593, sztatinnal (pravastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin) kezelt személyt és 28 751 kontrollszemélyt felölelő hat vélet­len besorolásos, kontrollcsoportos vizs­gálat adatai alapján az átlagos incidenciát 13%-ban adták meg sztatinkezelés mellett. Pravastatin szedése esetén észlelték a leg­alacsonyabb incidenciát, ez nem sokban tért el a placebocsoportban regisztrált értéktől. Egy másik metaanalízis szerint az összegzett incidencia 4,9%; a lovastatint szedő csoportban kapták a legalacso­nyabb értékeket, idős személyek között a legmagasabbakat.

A sztatinok indukálta NODM populációs vizsgálatai

A Women’s Health Initiative 153 840 posztmenopauzális (50−79 éves) korú résztvevőjének adatai alapján a sztatint szedők csoportjában az NODM relatív ha­zárdja (HR) 1,71-nak adódott a sztatinnal nem kezeltekhez képest, és ez az érték nem függött attól, hogy a beteg milyen sztatint szedett. Egy másik vizsgálatban 8749, a beválasztáskor 45–73 éves, nem cukorbeteg személyt követtek. Átlago­san 5,9 éves követés során a sztatinszedés 46%-ban mutatott összefüggést az NODM előfordulásával. Egy obszervációs kohorszvizsgálat (n=13 508) adatai alap­ján a 6 éves követés a normoglikémiás csoport 19%-ánál, míg a kóros éhomi vér­cukorszintet mutató személyek 24%-ánál derített fényt NODM-re. Egy olaszországi vizsgálat arra is rávilágított, hogy az NODM incidenciája a sztatinkezeléssel kapcsola­tos adherenciával is korrelál, miközben egymásik közlemény újabb adatokkal szolgált az NODM incidenciájának dózisfüggő jel­legéről: 5 éves követés alapján intenzív sztatinkezelés kapcsán 13,6%-ban, közepes dózis szedése mellett 13,0%-ban fordult elő NODM, ám az utóbbi csoportban 46,5% volt az akut coronaria-szindróma aránya, míg az előbbiben csak 44,8%. Ez is megerő­síti azt a megállapítást, miszerint az NODM előfordulása ellenére a sztatinkezelés elő­nyei meghaladják annak kockázatait.

Több kutatás is foglalkozott a sztatinok indukálta NODM kockázati tényezőivel, ezek szerint NODM szempontjából külö­nösen veszélyeztetettek az idősek, a túl­súlyosak, a magas vérnyomásban és/ vagy CV betegségben szenvedők. Egy vizsgálatban az egyes sztatintípusokhoz társuló kockázat a következő sorrendben csökkent: atorvastatin (1,22), rosuvastatin (1,18), simvastatin (1,10). A fluvastatin és a lovastatin esetében nem észleltek a pla­cebótól szignifikánsan eltérő kockázatot. Úgy tűnik, hogy a nagy dózisok fokozott NODM-kockázatot hordoznak a közepes dózisokhoz képest.

Egy ausztráliai vizsgálatban nők (n=8372) körében mérték fel a sztatinok indukálta NODM kockázatát. Több mint 10 éves követés alapján a sztatinexpozíció az NODM gyakoribb előfordulásával társult (HR: 1,33); nagyobb dózisok mellett 1,51- os, kisebbek mellett 1,17-os értéket kaptak. A szerzők óva intenek attól, hogy idős nők számára nagyobb sztatindózisokat írjunk elő, emellett arra figyelmeztetnek, hogy a már sztatinkezelés alatt álló idősebb nők esetében rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet a potenciális mellékhatás korai felismerése végett. Esetenként szük­ség lehet a sztatinkezelés mellőzésére is.

A sztatinok indukálta NODM kórélettana

A sztatinkezelés mellett fellépő NODM mögött meghúzódó összetett mecha­nizmusokat még nem értjük pontosan. Több vizsgálat alapján a sztatinok igen komplex mechanizmus révén vezethet­nek NODM kialakulásához, végeredmény­ben csökkentve az inzulinszekréciót vagy az inzulinszenzitivitást. A hasnyálmirigy β-sejtjeivel kapcsolatos vizsgálatok azt mutatták, hogy a rosuvastatin a β-sejtek feszültségkapuzott Ca2+-csatornáinak gát­lásán keresztül csökkenti az inzulintároló granulumok exocitózisát és az inzulinszek­réciót. Egy másik vizsgálatban napi 10 mg, 20 mg, illetve 80 mg atorvastatin dózisfüg­gően csökkentette a LDL-K-t, ugyanakkor az inzulinszenzitivitás és a HbA1c-értékek is csökkentek a placebóhoz képest.

A legfrissebb adatok alátámasztják azt a feltevést, hogy a sztatinok – leg­alábbis részben − a HMG-CoA-reduktázra kifejtett gátló hatásuk révén segítik elő NODM kialakulását, míg más szakirodal­mi adatok szerint megváltoztathatják a lipoprotein partikulumok méretét. Kimutatták, hogy a sztatinok a VLDL-koleszterin partikulumok méretét növelik, míg a LDL-K-és HDL-K-partikulumokét csökkentik, mindez az NODM incidenciájának növekedésével társul. A különböző sztatinok eltérő módon befolyásolhatják a lipoprotein partikulumok méretét, és ez ad­hat magyarázatot arra is, hogy az egyes sztatinok szedése miért jár különböző NODM-kockázattal.

A sztatinok által indukált NODM továb­bi lehetséges magyarázataként kínálkozik a glükóz-protein transzporter 4 (GLUT4) csökkent expressziója, az adiponektin koncentrációjának emelkedése, illetve az ubikinon (CoQ10) koncentrációjának csökkené­se, de felmerült egyebek mellett az is, hogy a sztatinok a β-sejt-transzporterek gátlá­sával zavarják meg a glükózanyagcserét, késleltetik az ATP-termelést, proinflammatórikus vagy oxidatív hatásokat fejtenek ki, vagy gátolják a kalciumcsatorna-függő inzulinszekréciót.

Az ezzel foglalkozó vizsgálatok mind azt jelzik, hogy a sztatinok diabetogén hatása többféle kórélettani mechanizmussal valósul meg, amelyek vagy az inzulinszenzitivitás, vagy az inzulinfelszabadulás csökkenéséhez vezetnek. Mint említettük, nem minden sztatin vált ki egyformán NODM-et, ebből a szem­pontból az atorvastatin, a rosuvastatin és a simvastatin előnytelenebb, míg a lovastatin, a pravastatin és a pitavastatin sem­leges vagy előnyös hatású.

Összegzés

Levonhatjuk a következtetést, hogy a sztatinok indukálta NODM incidenciája a sztatin típusától is függ, a hatás összességében csak csekély vagy átlagos (3,8−8,8%), és leginkább a diabéteszre egyébként is haj­lamos személyeknél érvényesül. Veszélyeztetettek a prediabéteszben, metabolikus szindrómában, CV betegségben, hiperlipidémiában vagy magas vérnyomás­ban szenvedők, valamint az elhízottak és az idősek. A sztatinkezelés megkezdése előtt hasznos lehet a cukorbetegség kockázati tényezőinek felmérése. Az eddigi adatok alapján a nagy kardiovaszkuláris kocká­zatú személyek sztatinkezelését nem kell felfüggeszteni, még NODM iránti hajlam esetén sem, mivel a sztatinkezelés kardio­vaszkuláris előnyei meghaladják az NODM rizikóját. E személyeknél rendszeresen kontrollálni kell a glükóz- és HbA1c-szinteket az NODM korai felismerése céljából. Ha az NODM már kialakult, kedvezőbb hatású sztatinra, pl. atorvastatinra vagy még in­kább pitavastatinra célszerű váltani, vagy csökkenteni kell a dózist. Ha a koleszterin­kontroll gyengül, vissza kell állítani a koráb­bi sztatinkezelést, és azt antidiabetikummal is ki kell egészíteni.

Az ismertetés alapjául szolgáló közlemény:
Chrysant SG. New onset diabetes mellitus induced by statins: current evidence. Postgraduate Medicine, 2017, DOI: 10.1080/00325481.2017.1292107