Újdonságok a pulmonális artériás hipertónia kezelésében

Dr. Karlócai Kristóf

Pulmonális hipertóniáról (PH) akkor beszélhetünk, ha a tüdőartériákban a jobbszív-katéterezéssel mért átlagnyomás 25 Hgmm fölé emelkedik. Ilyen értékek mai is­mereteink szerint terhelés hatására egészségeseknél is előfordulhatnak, de legtöbbször kóros állapotot jeleznek: a tüdőerek falának megvastagodása vagy a fokozott értónus állhat a hátte­rükben.

Az egészségesek és a sportolók kis­vérköri keringését számos tanulmány vizsgálta, és jelenleg is zajlik a normál értékek keresése. Nincs ma egységes kép a terhelésre adott fiziológiás válasz mértékéről, de a nyugalmi körülmé­nyek közötti nyomásemelkedést jól fel tudjuk használni a diagnosztikában.

Amikor a tüdőartériák hipertóniá­ja a tüdő vénás oldalán kialakult nyo­másemelkedés kompenzálása, a szük­séges transzpulmonális gradiens fenntartása érdekében jön létre, a be­tegséget posztkapilláris PH-nak nevez­zük. Ennek mechanizmusát a terápiás következtetések miatt is el kell különí­teni a csak artériás oldalon észlelhető artériabetegségtől. Jobbszív-katétere­zéssel meghatározhatjuk az ún. „ék­nyomást” (wedge), amely a tüdő vénás oldalának nyomását mutatja. A PH 15 Hgmm-es érték fölött posztkapilláris, 12 Hgmm alatt prekapilláris, a ket­tő közötti átmeneti zónával. A posztkapilláris PH hátterében leggyakrab­ban szívelégtelenség, esetleg a mitrális billentyű szűkülete áll.

A prekapilláris PH hátterében hipoxiás tüdőbetegségek (COPD, intersticiális betegségek, fibrózis), krónikus tüdőembóliás PH és ritkább állapo­tok állnak, de lehet önálló tüdőarté­riás betegség is, amit pulmonális ar­tériás hipertóniának (PAH) hívunk. A PAH előfordulhat családi halmozó­dásban, társulhat bizonyos fogyasztó­szerek szedéséhez, kötőszöveti beteg­séghez, HIV-fertőzéshez, krónikus májbetegség miatti portális hipertó­niához, veleszületett szívbetegség­hez, skisztoszomiázishoz, krónikus hemolitikus anémiához, illetve lehet újszülöttkori eredetű. A PAH hátte­rében jelentős érelváltozások, a köze­pes méretű artériák falának megvas­tagodása állnak, és a megvastagodás mindhárom érfalrétegre kiterjed.

A pontos diagnózis sokféle vizsgá­latot igényel, hogy a fenti csoportok­ba a beteget be tudjuk sorolni. Ezeket a vizsgálatokat PAH-centrumokban lehet elvégezni, mert értékelésük­höz a ritka betegségben való jártas­ság szükséges. Különösen sok bukta­tója lehet az invazív nyomásmérésnek. Ugyancsak a centrumok tudnak op­timális terápiát javasolni a beteg­nek, közéjük tartoznak a nagy hatá­sú, kb. egy évtizede rendelkezésre álló orális és a harminc éve alkalmazott parenterális speciális vazodilatátorok.

A specifikus pulmonális vazodilatátorok aránylag friss, a kezelésben jelentős hatású szerek. A szájon át szedhető készítmények száma ez idő alatt növekedett, a terápiás válasz­ték szélesedésével egyre több beteg­nek jelenthetnek kevesebb panas­szal, nagyobb terhelhetőséggel, ritkább kórházi felvétellel, jobb prognózissal járó életet. Meg kell azonban keres­ni a pulmonális hipertóniások közül azokat, akiknél az artériás komponens a döntő (PAH), akiknél a gyógysze­res vazodilatáció sem keringésromlást nem hoz létre, sem a hipoxiát nem sú­lyosbítja, akiknél tehát ezeket a készít­ményeket jó eredménnyel alkalmazhatjuk.

Jelenlegi és új kezelések

A véletlen besorolásos vizsgálatok leg­gyakoribb primer végpontja a funkcionális állapot, illetve a klinikai romlás ideje, és csak újabban, hosszabb távú vizsgálatokban használják a túlélést. Ennek elsőrendű oka a betegek ala­csony száma: nagy túlélésvizsgálatokat nehéz megszervezni. A jelenlegi ke­zelések eredményességét legjobban egy metaanalízis szemlélteti. Ebben 23 randomizált vizsgálat 3140 betegé­nek átlagosan 14,3 hétig tartó kezelése a kontroll- (placebo-) csoport 3,8%-os mortalitásához képest 43%-os csök­kenést igazolt (relatív kockázat: 0,57, p=0,023) (1) (1. ábra).

1. ábra. A 2009-es metaanalízis csaknem mindegyik vizsgálatában a kezelt betegek jártak jól (az irodalmi hivatkozások az eredeti cikkben találhatók meg)

Ezen adatok birtokában adjuk ma a betegeknek a bevezetett pulmonális vazodilatátor szereket. A terápiás si­kerek ellenére azonban a PAH ma is progresszív, súlyos betegség. (2) A bete­gek túlélése nem éri el az NIH-konferencia alapján becsült értékeket (2. ábra).

2. ábra. A modern terápiák korában is elmarad a betegek túlélése az NIH-regiszter alapján becsült túléléstől

A pulmonális hipertónia a gyógy­szerkutatás egyik forrongó területe, ahol évről évre számos új molekula vizsgálata zajlik, nemritkán kudarccal, de szerencsére néhány esetben egészen a klinikai bevezetésig tartó sikerrel. Így nemcsak a mai, hanem a jövőbeli betegeket is reménnyel töltheti el a nagy kutatási aktivitás.

A PAH gyógyszereinek hatásmechanizmusa

A PAH nem homogén csoport, de a patogenezisben sok hasonló vo­nást fedezhetünk fel az egyes al­csoportok között. A pulmonális erek vazokonstrikciója és átépülése (remodelling) genetikai okok, gyulla­dás és a Ca-jelátvitel változása miatt alakul ki. Felbomlik az egyensúly a vazokonstriktív és a vazorelaxációs tényezők között.

A mai klinikai gyakorlatban alkal­mazott szerek hatásmechanizmusuk szerint három fő csoportba sorolhatók. A nitrogén-monoxid (NO) hatásta­ni csoportba tartoznak a foszfodiészteráz-5-gátlók (PDE5I), melyek az NO vazodilatációs hatását hosszabbítják meg a cGMP lebomlásának gátlásán keresztül. Az endotelinreceptor-gátlók (ERA) a nagy vazokonstriktor aktivi­tású endotelin hatását függesztik fel. A prosztaciklin úton ható szerek közé soroljuk a prosztanoid készítményeket, tehát az endoteliális sejtek által termelt hatékony vazodilatátorokat és az IP re­ceptor agonistáit.

Mindhárom mechanizmus készít­ményeit felhasználjuk a mai klinikai gyakorlatban. A gyógyszerek alkalma­zására négyévente rendeznek WHO-konferenciát, ahol megújítják az ajánlásokat. A legutóbbi konferencia Nizzában volt 2013-ban. Az elfogadott kezelési algoritmus továbbra is első­sorban a funkcionális állapot függvé­nyében kínál különböző terápiás erős­ségű gyógyszereket. (3)

A három fő terápiás hatásból a PD5I és az ERA csoportban vannak új készít­mények, amelyeket a legfrissebb terápiás algoritmus már tartalmaz (3. ábra). Közülük néhánynak a piacra kerülé­se hazánkban is még ebben az évben várható. Az új prosztaciklinkészítmény eredményei még közlés alatt állnak, így ez a szer az ajánlásban nem szerepel. A mai ajánlás már magas szinten tar­talmazza a szekvenciális kombinációs kezeléseket, amelyek a betegség prog­ressziója esetén jelentenek igazolt, ha­tékony megoldást, bár súlyos kiindulá­si helyzetben az azonnali kombinációs kezelést is egyre több centrumban al­kalmazzák.

3. ábra. A WHO 2013-as nizzai terápiás ajánlása a pulmonális hipertónia kezelésére 

Foszfodiészteráz-5-gátlók

A PDE5I csoportban jelenleg itthon két készítmény, a sildenafil és a tadalafil áll rendelkezésre. A tadalafil nem új szer, de hazai elérhetősé­ge csak a közelmúltban valósult meg, ezért újnak számít az orvo­sok és a betegek körében is; 2009 óta szerepel a PAH-ajánlásokban. A sildenafiléhoz hasonló a hatásme­chanizmusa, de felezési ideje hos­szabb, így használatának fő terápiás előnye a napi egyszeri adagolás, ami elegendő a jó klinikai hatáshoz. Ezzel a gyógyszerszedési arány jelentősen javul. A tadalafil terápiás eredményességét részletesen vizsgálták.

A PHIRST vizsgálatba 405 PAH-beteget vontak be, akik 16 hétig pla­cebót, illetve 2,5 mg, 10 mg, 20 mg vagy 40 mg tadalafilt szedtek; 40 mg-os napi adag mellett a primer végpont, a 6 perces járástávolság szignifikáns, 33 m-es növekedését érték el. (4) Emellett a kezelés késleltette és ritkította a kli­nikai eseményeket, és javította az élet­minőséget. Fejfájás, izomfájdalom és kipirulás ritkán jelentkezett.

Szintén az NO-csoportba tartozik a riociguat, a szolubilis guanilát-cikláz (sGC) stimulátora, amelynek hatása NO-hiányban is érvényesül.

A PATENT vizsgálatba 443 PAH-beteg került, akik vagy placebót, vagy max. 3×2,5 mg-ig feltitrált riociguatot, vagy max. 3×1,5 mg-ig feltitrált riociguatot kaptak. A vizs­gálatban 12 hét alatt a 6 perces járás­távolság a 3×2,5 mg-os csoportban szignifikánsan, 30 m-rel nőtt, ami a placebocsoport 6 m-es csökkenését figyelembe véve 36 m-es javulást je­lent. Ugyancsak javult a pulmonális vaszkuláris ellenállás (PVR), az NT-proBNP-szint, a funkcionális osz­tály, kitolódott a klinikai romlás ideje. A leggyakoribb mellékhatás a kb. 4%-ban előforduló szinkópe volt. (5)

A riociguat terápiás felhasznál­hatóságát jelentősen kiszélesítette a CHEST vizsgálat, mert olyan beteg­csoportot célzott meg, amelynek jó­váhagyott kezelése addig egyáltalán nem volt: (6) az inoperábilis krónikus tüdőembóliás eredetű pulmonális hi­pertóniában (CTEPH) szenvedő be­tegek csoportját. A vizsgálatban 261 CTEPH-beteg 6 perces járástávolsá­ga 46 m-rel javult a placebóhoz képest 16 hét alatt. Ezen túl a PVR is jelentő­sen javult (–246 dyn×s×cm^-5), csök­kent az NT-proBNP-szint és a funkcionális osztály. A betegek döntő része 3×2,5 mg-os, illetve 3×2 mg-os ada­got tolerált, de volt, aki 3×0,5 mg adag fölé már nem bírt jutni mellékhatások miatt. A jobbkamra-elégtelenség és a szinkópe 2-3% körüli adatai nem kü­lönböztek a csoportok között (4. ábra).

 4. ábra. Krónikus tromboembóliás pulmonális hipertóniában riociguat hatására a 6 perces járástávolság 46 m-rel javult a placebóhoz képest 16 hét alatt. (Módosított ITT analízis. A görbéken a mérésben részt vevő betegek száma szerepel. A 16. héten a kiesettek adataival – utolsó érték, illetve a meghaltaknál 0 m – kiegészített értékeket is feltüntettük.)

Endotelinreceptor-gátlók

Két gyógyszerünk tartozik ebbe a csoportba: a bosentan és az ambrisentan. Elsősorban a bosentannal van igen széles körű klinikai tapasztalat. Hatékony szer, de ké­nyelmetlenséget jelent a havi kötele­ző transzaminázvizsgálat, amit a nem ritka májkárosító hatás indokol. Az új szerek közül a legnagyobb vára­kozás az új endotelinreceptor-gátló macitentan bevezetését előzte meg. A szer III. fázisú vizsgálatát a PAH-ban szokásosnál lényegesen hos­szabb időszakra tervezték, és ezzel kemény végpontot tűzhettek ki célul: a mortalitás és morbiditás (állapot­romlás) csökkentését. A macitentan duális endotelinreceptor-antagonista, tehát az ERA-A és ERA-B recepto­rokra is hat. A szöveti penetrációja a bosentanénál jobb, hosszabb a kötődési ideje. Ezért nem szüksé­ges naponta kétszer szedni, elegen­dő napi egy adag bevétele, ami jobb gyógyszer-adherenciát biztosít.

A SERAPHIN vizsgálatba 39 ország 151 centrumából sikerült 742 bete­get randomizálni. A betegek csak­nem egyenlő arányban kaptak pla­cebót, illetve naponta egyszer 3 mg vagy 10 mg macitentant. (7) A kezelé­si idő az egyes betegekre nézve is át­lagosan kb. 100 hét volt. A primer végpontot az alapbetegség romlásá­ig eltelt idő jelentette. Definíció sze­rint a betegség romlását jelenthet­te a halál, a tüdőtranszplantáció, a „bridge”-ként használatos pit­vari szeptosztómia, parenterális prosztaciklin bevezetése, vagy a kö­vetkező három jel együttes észlelé­se: a 6 perces járástávolság legalább 15%-os csökkenése (ismételt mérés­sel), a szívelégtelenségi tünetek víz­hajtóra nem reagáló súlyosbodása és új PAH-gyógyszer hozzáadása. A má­sodlagos végpont is több tényezőből állt össze: a 6 perces járástávolság­ból, a funkcionális állapotból, a PAH miatti kórházi felvételből és a bár­mely okú halálozásból. A végponto­kat független bizottság véleményezte, illetve hagyta jóvá. A primer vég­pontot a készítmény dózisfüggően befolyásolta: a 3 mg-os csoportban 30%-os, a 10 mg-os csoportban 45%-os mértékben csökkentette (5. ábra). Hasonló irány és mérték volt meg­figyelhető a másodlagos végpont­ban is: napi 3 mg macitentan 33%-os, a napi 10 mg-os adag 50%-os csökkenést hozott (6. ábra). Mellék­hatásként leggyakrabban fejfájás, nazofaringitisz vagy anémia lépett fel. Az endotelinreceptor-antagonista csoportra jellemző gyakori transzaminázemelkedés a macitentan hatá­sára egyáltalán nem volt észlelhető. Ezek az adatok reményt adnak arra, hogy klinikai sikereink megszapo­rodnak majd a macitentan bevezeté­se után.

5. ábra. A mortalitási és morbiditási kemény végpontot PAH-ban a macitentan 3 éves megfigyelési idő alatt dózisfüggően, 3 mg mellett 30%-kal, 10 mg mellett 45%-kal csökkentette

6. ábra. A 6 perces járástávolságból, a funkcionális állapotból, a PAH miatti kórházi felvételből és a bármely okú halálozásból összeállt másodlagos végpontot a macitentan napi 3 mg-ja 33%-kal, napi 10 mg-ja 50%-kal csökkentette

Prosztaciklinek

A harmadik terápiás csoportba, a prosztaciklinek sorába tartozó új­donságok egyrészt az epoprostenol új formulájú változatát jelentik, más­részt egy új molekulával reményt ad­nak az orálisan is hatásos kezelésre. Az epoprostenol a legrégebbi és a leg­súlyosabb, NYHA IV-es funkcioná­lis állapotban mindmáig egyedural­kodó készítmény. Adagolása tartós, folyamatos (24×7) vénás perfúziót igényel. Emellett jelentős kényelmet­lenség, hogy a szert már egynapos újratöltési gyakoriság mellett is hű­teni kell, mert szobahőmérsékleten bomlékony. Hűtés nélkül legalább napi kétszeri friss adag elkészítése szükséges. Az újfajta epoprostenol (Veletri) hőstabil, és használatával legalább a tasakok folyamatos hű­tésének gondjától megszabadulhat a beteg. A tartálytöltéssel elegendő hetente egyszer foglalkozni, ami je­lentős könnyebbség az amúgy is ne­hezített sorsú betegeinknek.

Alternatív prosztaciklin készítmény a hazánkban egyedi méltányosság­gal elérhető, törzskönyvezett sc. treprostinil. III-as funkcionális osztály­ban I-es, IV-es osztályben IIaC szintű ajánlás alapján adható. Hatékony szer, de a helyi (hasfali) mellékhatá­sok gyakoriak.

Orális prosztaciklinek már van­nak a piacon, de stabil hatékonysá­got eddig nem lehetett velük igazol­ni. A selexipag a már publikált II. fázisú vizsgálata alapján igen hatá­sos és kedvező a mellékhatásprofilja is, ám a nagy, III. fázisú vizsgálat (GRIPHON) eredményeinek össze­sítése még zajlik, a közleményt erre az évre várjuk, a készítmény sorsa a részletes feldolgozás adataitól függ.

Összegzés

A pulmonális artériás hipertónia mai kezelése hatásos és más-más táma­dáspontú készítményekkel nagyon je­lentős előrelépés a korábbi – 10 évvel ezelőtti – időszakhoz képest. Metaanalízis igazolja a szerek túlélésre gyakorolt kedvező hatását. Elégedett­ségre még sincs okunk, a PAH to­vábbra is súlyos, progresszív kórkép, a túlélés alacsony. A három alapvető gyógyszerosztály mindegyike tartogat új szereket a közeljövőre. A hazánk­ban frissen piacra került tadalafil napi egyszeri adagolással is haté­kony. Még nem érhető el a riociguat – ez a hatékony, jól tolerálható, új utakon ható készítmény azért külö­nösen jelentős, mert egyetlen meg­oldása lesz az inoperábilis CTEPH kezelésének. A macitentan igen biz­tató vizsgálatokon van túl, a legújabb vizsgálat primer végpontként morta­litás- és morbiditáscsökkenést igazolt, mellékhatásprofilja igen kedvező, és napi egyszeri adagolással alkalmaz­ható. A hőstabil epoprostenol ma még a hazai betegek számára nem elérhető, az orális selexipag bizta­tó eredményeit pedig még meg kell erősíteniük a frissen lezárt és egyelő­re publikálatlan III. fázisú vizsgálat eredményeinek.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Irodalom:
1. Galié N, Manes A, et al. A meta-analysis of ran­domized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009;30:394–403
2. Humbert M, et al. Survival in Patients With Idiopathic, Familial, and Anorexigen-Associated Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Management Era. Circulation 2010;122:156–163
3. Galié N, Corris PA, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. JACC 2013;62(25 Suppl):D60–D72
4. Galié N, et al. Tadalafil Therapy for Pul­monary Arterial Hypertension. Circulation 2009;119:2894–2903
5. Ghofrani HA, Galié N, et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM (2013);369:330–340
6. Ghofrani HA, D’Armini AM, et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. NEJM 2013;369:319– 329
7. Pulido T, Adzerikho I, et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM 2013;369:809–818