Újonnan megjelenő mutációk okozzák az emlőrák terápiarezisztenciáját
A Michigani Egyetem Rákgyógyítási Központjának kutatói az ösztrogénreceptort expresszáló emlődaganatok antiösztrogén kezelése során újonnan megjelenő mutációkat fedeztek fel, amik a jelek szerint kapcsolatban állnak a kifejlődő terápiarezisztenciával.
A Nature Genetics című folyóiratban közzétett felfedezés a Michigani Egyetem Rákgyógyítási Központjában folyó Mi-ONCOSEQ kutatási programnak köszönhető. E program keretében minden előrehaladott stádiumú daganatos betegség miatt kezelt páciens esetében teljes körű DNS- és RNS-szekvenálást végeznek a tumor kialakulásában és progressziójában szerepet játszó valamennyi génmutáció feltárása érdekében. A felderített mutációk részben a célzott kezelést segítik, részben eddig ismeretlen genetikai összefüggések feltárását szolgálják.
A kutatók 11, ösztogénreceptor-pozitív, áttétet adó emlődaganatos beteg teljes génállományának elemzését végezték el az antiösztrogén/ösztrogéndeprivációs kezelés megindítása előtt és a terápiarezisztencia megjelenését követően. Hat betegnél mutációkat fedeztek fel az emlőtumor által expresszált ösztrogénreceptort kódoló ESR1 génen; közülük ötnél olyan mutációkra derült fény, amelyek a kezelés megindítását követően, újonnan jelentek meg az öszrotgénreceptor ligandkötő doménjét kódoló régióban. Funkciójukat tekintve e génmutációk konstitutív aktivitást kölcsönöznek az e genetikai információ alapján szintetizálódott ösztrogénreceptoroknak, amik ily módon a kezeléssel előidézett öszrogénmegvonás állapotában is biztosítják a daganatsejtek túlélését és progresszióját – magyarázza dr. Dan Robinson patológus, a Michigani Egyetem Orvostudományi Karának adjunktusa.
A jelek szerint tehát ez az aktiváló mutáció kulcsszerepet játszhat az emlőrák endokrin kezeléssel szembeni szerzett rezisztenciájának kialakulásában. Sajnos, ilyen esetekben kevés egyéb kezelési lehetőség marad, ezért az antiösztrogén kezeléssel szembeni rezisztencia hátterében álló okok feltárása régóta központi helyet foglal el az emlőrákkutatásban. A kutatók szerint az ESR1 gén ezen új mutációinak feltárása segítheti az ESR1 által kódolt ösztrogénreceptor működésének jobb megismerését és olyan farmakoterápiás megoldások kidolgozását, amelyek potenciálisan kivédhetik a terápiarezisztenciáért felelős mutációk létrejöttét vagy megszüntethetik a már megjelent mutációk hatását. Egyben arra is lehetőséget adnak, hogy a jövőben esetlegesen már az ösztrogéndeprivációs/antiösztrogén kezelés során követni lehessen a daganatsejtek genetikai információinak módosulását, és a megfelelő időben közbelépve, még a rezisztencia megjelenése előtt változtatni lehessen a terápián – vetik fel a kutatók, jóllehet a feltárt új mutációk tényleges gyakoriságának tisztázása még várat magára.
