Új gyógyszerkombináció súlyos COVID-19 kezelésére

Az FDA vészhelyzeti felhasználási engedélyt adott a baricitinib-remdesivir kombinációra súlyos COVID-19 fertőzés kezelésére.

 

Az Egyesült Államokban november 20-án az FDA vészhelyzeti felhasználási engedélyt adott a remdesivir-baricitinib kombinációra súlyos, hospitalizált és lélegeztetésben részesülő COVID-19 betegek kezelésére. A COVID-19 kezelésére engedélyezett szerek listája meglehetősen rövid, de az Eli Lilly már két ilyen készítménnyel is rendelkezik, mivel mind az Olumiant (baricitinib), mind pedig a meglehetősen vegyes eredményeket követően jóváhagyott bamlanivimab (vészhelyzeti) engedélye a vállalat tulajdonában van. A remdesivir hatóanyagú Veklury (Gilead Sciences) amerikai és európai engedélyeztetéséről és klinikai vizsgálati eredményeiről több korábbi cikkünkben is beszámoltunk, (Klinikai vizsgálat remdesivirrel COVID-19-ben, Az FDA engedélyezte a remdesivirt COVID-19-ben, Európában is forgalmazható a remdesivir), viszont az eredetileg reumatoid artritisz kezelésére jóváhagyott Olumiantról kevesebb szót ejtettünk. Európában a szert 2017 februárjában engedélyezte az EMA, ami azért érdekes, mert csaknem másfél évvel előzték meg az FDA-t, ahol csak 2018 júniusában hagyták jóvá – ez általában fordítva szokott történni. A koronavírus-járvány kitörését követően sok gyógyszercég kezdte el vizsgálni már meglévő készítményeinek használhatóságát, ebbe a kutatásba a mesterséges intelligencia által irányított módszereket is bevonva (lásd korábbi cikkünket: Mesterséges intelligenciával is keresik a COVID-19 lehetséges gyógyszereit). Mivel a betegség során kialakuló egyik legsúlyosabb jelenség az immunrendszer fokozott válaszát kiváltó gyulladásos állapot, azaz a citokin vihar, igen hamar felmerült a gyulladásos kórképekben, például a reumatoid artritiszben használt készítmények használata. Több ilyen vizsgálatot is végeztek (lásd: IL-6-gátlók súlyos COVID-fertőzötteknél), és az Actemra (Roche, tocilizumab) IL-6 gátlója valamint a Calquence (AstraZeneca, acalabrutinib) BTK-gátlója mutatott is biztató eredményeket az immunválasz tompításában. Februárban a The Lancet folyóiratban jelent meg az a cikk (Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease), amelyben a brit BenevolentAI nevű kutatócég felvetette, hogy az Olumiant nem csak a gyulladás csökkentésében lehet eredményes, de az AAK1 fehérje gátlásán keresztül akár hatásosan blokkolhatja a vírus tüdősejtekbe jutását is. Az Eli Lilly augusztus közepén már el is indított egy több mint ezer beteg bevonásával végzett, jelenleg is folyamatban lévő fázis III vizsgálatot. A BenevolentAI később azt is megállapította, hogy másik két JAK-gátló, az Inrebic (Bristol Myers Squibb, fedratinib) és a Jakafi (Incyte és Novartis, ruxolitinib) nem valószínű, hogy hatásosnak bizonyulna a COVID-19 kezelésében, ennek ellenére a Novartis vizsgálja a készítményt ebben az indikációban, sőt, RUXCOVID néven fázis III vizsgálatot készül végezni kifejezetten a citokin vihar csillapításának illetve az akut légúti distressz szindróma (ARDS) kezelésének hatásosságát elemezve.

 

A hatóanyagról (baricitinib)

Az Olumiant hatóanyaga, a baricitinib (ATC kód: L04AA37) egy naponta egyszer alkalmazandó tabletta kiszerelésű kis molekulás hatóanyag. Szelektív immunszuppresszáns, a Janus-kináz (JAK)1 és JAK2 szelektív és reverzibilis inhibitora. Izolált enzim assay-ekben a baricitinib gátolta a JAK1, a JAK2, a tirozin-kináz 2 és a JAK3 aktivitását, 5,9; 5,7; 53 és >400 nM-os IC50 értékekkel. A Janus-kinázok (JAK) enzimek, amelyek a sejt felszíni receptoraiból származó intracelluláris jeleket alakítják át számos, a hemopoézisben, gyulladásban és immunműködésben szerepet játszó citokin és növekedési faktor számára. Az intracelluláris jelátviteli úton a JAK enzimek foszforilálják és aktiválják az ún. STAT-okat (signal transducers and activators of transcription), amelyek aktiválják a génexpressziót a sejten belül. A baricitinib modulálja ezeket a jelátviteli utakat a JAK1 és JAK2 enzimatikus aktivitásának részleges gátlásával, ezzel csökkentve a STAT-ok foszforilációját és aktivációját. A baricitinib adása az IL-6 által indukált STAT3 foszforiláció dózisfüggő gátlását eredményezte egészséges alanyok teljes vérében, a maximális gátló hatás a beadás után 2 órával volt megfigyelhető, mely 24 óra múlva visszatért a kiindulás közeli értékre.

A hatóanyagot az Incyte fejlesztette ki eredetileg reumatoid artritisz javallatra, ám 2009-ben az Eli Lilly 90 millió dollár azonnal kifizetett összegért és 665 millió dollár mérföldkövekhez kötött jövőbeni juttatásokért megvásárolta a jogait. Az Olumiant a klinikai vizsgálatok során aggasztó mellékhatásokat mutatott (különösen a thromboembóliás kockázat tűnt veszélyesnek), így az FDA először el is kaszálta a készítményt, majd később is csak a kisebb, 2 mg-os dózissal engedélyezte, de ezt is csak a dobozon elhelyezett fekete keretes figyelmeztetéssel. Később a szer eredeti fejlesztője, az Incyte ki is szállt a közös fejlesztésből, és csak a royalty díjakat szedte be a globális eladások után (ez a szerződés szerint jogában állt).

 

Az ACTT-2 klinikai vizsgálatról és a baricitinib hatásosságáról

A multicentrikus randomizált kettős-vak placebo-kontrollos fázis 3 ACTT-2 (NCT04401579) egy folyamatban lévő vizsgálat, amelyet National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) az Egyesült Államokon kívül Dániában, Spanyolországban, az Egyesült Királyságban, Mexikóban, Japánban és Dél-Koreában található vizsgálóhelyeken végez. A beteget két csoportba randomizálták, az egyikben remdesivirre és baricitinibre, míg a másik karon remdesivirre plusz placebóra. Mindkét karon a remdesivirt intravénásan adagolták: az első nap 200 mg-os, majd 10 napig 100 mg-os adagot naponta egyszer. A baricitinib adagolása 4 mg/nap (2×2 mg-os tabletta) dózissal történt 14 napig. Az elsődleges végpont a felépülés napja (day of recovery), vagyis az a nap volt, amikor a beteg a következő 3 feltétel közül legalább az egyiknek először megfelelt:

  • Nincs kórházban, tevékenysége nem korlátozott
  • Nincs kórházban, tevékenysége korlátozott és/vagy otthoni pótlólagos oxigénellátást igényel
  • Kórházban van, de nem igényel pótlólagos oxigénellátást

Az eredmények szerint a remdesivir-baricitinib kombinációval kezelt betegeknél az átlagos felépülési időszak 7 nap volt, míg a remdesivir-placebo karon 8 nap. A 15. napra a kombinált kezelésben részt vevő betegek 30%-kal nagyobb valószínűséggel mutattak jobb klinikai állapotot, és a 29. napra kisebb eséllyel (23% vs 28%) kerültek lélegeztetőgépre. A 29. napra elhunyt betegek aránya 4,7% volt a kombinált kezelés és 7,1% a placebo kar esetében. A mellékhatások aránya kisebb volt a kombinált karon (41% vs 48%) és ez a különbség a súlyos mellékhatások arányában is jelentkezett (15% vs 20%). Az Olumianttal kiegészített kezelés elsősorban azoknak a betegeknek segített a legjobban, akiknek az állapota még nem volt nagyon súlyos, azaz oxigénpótlásra már szükségük volt, de még nem voltak lélegeztetőgépen. A mellékhatások között súlyos fertőzések, limfóma és egyéb malignus elváltozások, valamint trombózis szerepelt.

A kombinált kezelés vészhelyzeti engedélyezése nem elsősorban a kiugró hatásosság és biztonságosság miatt fontos, hanem azért, mert a baricitinib az Eli Lilly szerint bőségesen áll rendelkezésre, és a COVID-19 kezelésében alkalmazható szerek listája jelenleg igencsak rövid.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Lilly scores FDA emergency authorization for Olumiant in COVID-19, its 2nd therapeutic option

FDA Approves OLUMIANT® (baricitinib) 2-mg Tablets for the Treatment of Adults with Moderately-to-Severely Active Rheumatoid Arthritis

Eli Lilly's Olumiant pares COVID-19 patients' recovery time down to 7 days as an add-on to remdesivir

FDA Label (Olumiant)

EMA SmPC (Olumiant)

Eli Lilly, buoyed by Olumiant's COVID-19 data win, eyes emergency nod from FDA

Lilly says it's 'extremely well-positioned' to supply Olumiant if granted an emergency authorization in COVID-19

Eli Lilly, spurred by AI analysis, starts pivotal study of arthritis med Olumiant in COVID-19

Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease

Baricitinib Receives Emergency Use Authorization from the FDA for the Treatment of Hospitalized Patients with COVID-19

Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2 (ACTT-2)

 

 

 

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.