Új gyógyszerkombináció súlyos COVID-19 kezelésére
Az FDA vészhelyzeti felhasználási engedélyt adott a baricitinib-remdesivir kombinációra súlyos COVID-19 fertőzés kezelésére.
Az Egyesült Államokban november 20-án az FDA vészhelyzeti felhasználási engedélyt adott a remdesivir-baricitinib kombinációra súlyos, hospitalizált és lélegeztetésben részesülő COVID-19 betegek kezelésére. A COVID-19 kezelésére engedélyezett szerek listája meglehetősen rövid, de az Eli Lilly már két ilyen készítménnyel is rendelkezik, mivel mind az Olumiant (baricitinib), mind pedig a meglehetősen vegyes eredményeket követően jóváhagyott bamlanivimab (vészhelyzeti) engedélye a vállalat tulajdonában van. A remdesivir hatóanyagú Veklury (Gilead Sciences) amerikai és európai engedélyeztetéséről és klinikai vizsgálati eredményeiről több korábbi cikkünkben is beszámoltunk, (Klinikai vizsgálat remdesivirrel COVID-19-ben, Az FDA engedélyezte a remdesivirt COVID-19-ben, Európában is forgalmazható a remdesivir), viszont az eredetileg reumatoid artritisz kezelésére jóváhagyott Olumiantról kevesebb szót ejtettünk. Európában a szert 2017 februárjában engedélyezte az EMA, ami azért érdekes, mert csaknem másfél évvel előzték meg az FDA-t, ahol csak 2018 júniusában hagyták jóvá – ez általában fordítva szokott történni. A koronavírus-járvány kitörését követően sok gyógyszercég kezdte el vizsgálni már meglévő készítményeinek használhatóságát, ebbe a kutatásba a mesterséges intelligencia által irányított módszereket is bevonva (lásd korábbi cikkünket: Mesterséges intelligenciával is keresik a COVID-19 lehetséges gyógyszereit). Mivel a betegség során kialakuló egyik legsúlyosabb jelenség az immunrendszer fokozott válaszát kiváltó gyulladásos állapot, azaz a citokin vihar, igen hamar felmerült a gyulladásos kórképekben, például a reumatoid artritiszben használt készítmények használata. Több ilyen vizsgálatot is végeztek (lásd: IL-6-gátlók súlyos COVID-fertőzötteknél), és az Actemra (Roche, tocilizumab) IL-6 gátlója valamint a Calquence (AstraZeneca, acalabrutinib) BTK-gátlója mutatott is biztató eredményeket az immunválasz tompításában. Februárban a The Lancet folyóiratban jelent meg az a cikk (Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease), amelyben a brit BenevolentAI nevű kutatócég felvetette, hogy az Olumiant nem csak a gyulladás csökkentésében lehet eredményes, de az AAK1 fehérje gátlásán keresztül akár hatásosan blokkolhatja a vírus tüdősejtekbe jutását is. Az Eli Lilly augusztus közepén már el is indított egy több mint ezer beteg bevonásával végzett, jelenleg is folyamatban lévő fázis III vizsgálatot. A BenevolentAI később azt is megállapította, hogy másik két JAK-gátló, az Inrebic (Bristol Myers Squibb, fedratinib) és a Jakafi (Incyte és Novartis, ruxolitinib) nem valószínű, hogy hatásosnak bizonyulna a COVID-19 kezelésében, ennek ellenére a Novartis vizsgálja a készítményt ebben az indikációban, sőt, RUXCOVID néven fázis III vizsgálatot készül végezni kifejezetten a citokin vihar csillapításának illetve az akut légúti distressz szindróma (ARDS) kezelésének hatásosságát elemezve.
A hatóanyagról (baricitinib)
Az Olumiant hatóanyaga, a baricitinib (ATC kód: L04AA37) egy naponta egyszer alkalmazandó tabletta kiszerelésű kis molekulás hatóanyag. Szelektív immunszuppresszáns, a Janus-kináz (JAK)1 és JAK2 szelektív és reverzibilis inhibitora. Izolált enzim assay-ekben a baricitinib gátolta a JAK1, a JAK2, a tirozin-kináz 2 és a JAK3 aktivitását, 5,9; 5,7; 53 és >400 nM-os IC50 értékekkel. A Janus-kinázok (JAK) enzimek, amelyek a sejt felszíni receptoraiból származó intracelluláris jeleket alakítják át számos, a hemopoézisben, gyulladásban és immunműködésben szerepet játszó citokin és növekedési faktor számára. Az intracelluláris jelátviteli úton a JAK enzimek foszforilálják és aktiválják az ún. STAT-okat (signal transducers and activators of transcription), amelyek aktiválják a génexpressziót a sejten belül. A baricitinib modulálja ezeket a jelátviteli utakat a JAK1 és JAK2 enzimatikus aktivitásának részleges gátlásával, ezzel csökkentve a STAT-ok foszforilációját és aktivációját. A baricitinib adása az IL-6 által indukált STAT3 foszforiláció dózisfüggő gátlását eredményezte egészséges alanyok teljes vérében, a maximális gátló hatás a beadás után 2 órával volt megfigyelhető, mely 24 óra múlva visszatért a kiindulás közeli értékre.
A hatóanyagot az Incyte fejlesztette ki eredetileg reumatoid artritisz javallatra, ám 2009-ben az Eli Lilly 90 millió dollár azonnal kifizetett összegért és 665 millió dollár mérföldkövekhez kötött jövőbeni juttatásokért megvásárolta a jogait. Az Olumiant a klinikai vizsgálatok során aggasztó mellékhatásokat mutatott (különösen a thromboembóliás kockázat tűnt veszélyesnek), így az FDA először el is kaszálta a készítményt, majd később is csak a kisebb, 2 mg-os dózissal engedélyezte, de ezt is csak a dobozon elhelyezett fekete keretes figyelmeztetéssel. Később a szer eredeti fejlesztője, az Incyte ki is szállt a közös fejlesztésből, és csak a royalty díjakat szedte be a globális eladások után (ez a szerződés szerint jogában állt).
Az ACTT-2 klinikai vizsgálatról és a baricitinib hatásosságáról
A multicentrikus randomizált kettős-vak placebo-kontrollos fázis 3 ACTT-2 (NCT04401579) egy folyamatban lévő vizsgálat, amelyet National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) az Egyesült Államokon kívül Dániában, Spanyolországban, az Egyesült Királyságban, Mexikóban, Japánban és Dél-Koreában található vizsgálóhelyeken végez. A beteget két csoportba randomizálták, az egyikben remdesivirre és baricitinibre, míg a másik karon remdesivirre plusz placebóra. Mindkét karon a remdesivirt intravénásan adagolták: az első nap 200 mg-os, majd 10 napig 100 mg-os adagot naponta egyszer. A baricitinib adagolása 4 mg/nap (2×2 mg-os tabletta) dózissal történt 14 napig. Az elsődleges végpont a felépülés napja (day of recovery), vagyis az a nap volt, amikor a beteg a következő 3 feltétel közül legalább az egyiknek először megfelelt:
- Nincs kórházban, tevékenysége nem korlátozott
- Nincs kórházban, tevékenysége korlátozott és/vagy otthoni pótlólagos oxigénellátást igényel
- Kórházban van, de nem igényel pótlólagos oxigénellátást
Az eredmények szerint a remdesivir-baricitinib kombinációval kezelt betegeknél az átlagos felépülési időszak 7 nap volt, míg a remdesivir-placebo karon 8 nap. A 15. napra a kombinált kezelésben részt vevő betegek 30%-kal nagyobb valószínűséggel mutattak jobb klinikai állapotot, és a 29. napra kisebb eséllyel (23% vs 28%) kerültek lélegeztetőgépre. A 29. napra elhunyt betegek aránya 4,7% volt a kombinált kezelés és 7,1% a placebo kar esetében. A mellékhatások aránya kisebb volt a kombinált karon (41% vs 48%) és ez a különbség a súlyos mellékhatások arányában is jelentkezett (15% vs 20%). Az Olumianttal kiegészített kezelés elsősorban azoknak a betegeknek segített a legjobban, akiknek az állapota még nem volt nagyon súlyos, azaz oxigénpótlásra már szükségük volt, de még nem voltak lélegeztetőgépen. A mellékhatások között súlyos fertőzések, limfóma és egyéb malignus elváltozások, valamint trombózis szerepelt.
A kombinált kezelés vészhelyzeti engedélyezése nem elsősorban a kiugró hatásosság és biztonságosság miatt fontos, hanem azért, mert a baricitinib az Eli Lilly szerint bőségesen áll rendelkezésre, és a COVID-19 kezelésében alkalmazható szerek listája jelenleg igencsak rövid.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Lilly scores FDA emergency authorization for Olumiant in COVID-19, its 2nd therapeutic option
Eli Lilly, buoyed by Olumiant's COVID-19 data win, eyes emergency nod from FDA
Eli Lilly, spurred by AI analysis, starts pivotal study of arthritis med Olumiant in COVID-19
Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease
Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2 (ACTT-2)
