Európában is forgalmazható a remdesivir

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) június 25-én pozitív véleményt fogalmazott meg a COVID-19 kezelésére szolgáló Veklury (remdesivir, gyógyszerforma: 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) készítmény feltételes forgalomba hozatali engedélyének kiadására (kérelmező: Gilead Sciences Ireland). Az Egyesült Államokban az FDA sürgősségi, vészhelyzeti felhasználásra (emergency use) már 2020 május 4-én engedélyezte a szert, erről korábbi cikkünkben számoltunk be (Az FDA engedélyezte a remdesivirt COVID-19-ben). A Veklury teljes indikációja szerint a készítmény kizárólag kórházakban alkalmazható 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű, COVID-19 eredetű tüdőgyulladásban szenvedő, pótlólagos oxigénellátást igénylő betegek kezelésére. Az ajánlott adagolás szerint az első napi 200 mg-os feltöltő dózist követően naponta 100 mg-os fenntartó adagot kell alkalmazni legalább 5, de legfeljebb 10 napig. A készítményt hígítást követően intravénás injekció formájában kell adagolni, intramuszkulárisan nem adható. A 65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, viszont 12 éven aluli és 40 kg alatti testtömegű betegeknél történő alkalmazásról egyelőre nem állnak rendelkezésre adatok. A Veklury kizárólag kórházban, orvosi felügyelet történő felhasználhatóságát az teszi szükségessé, hogy a vese- és májfunkciókat folyamatosan monitorozni kell.
A remdesivir farmakokinetikai jellemzőit veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (eGFR≥30 ml/perc esetén nem volt szükség a dózis módosítására, súlyos veseelégtelenséget jelző eGFR‹30ml/perc becsült glomeruláris filtrációs ráta esetében azonban alkalmazása ellenjavallt). Ennek oka, hogy patkányokon és majmokon végzett állatkísérletek során súlyos vesekárosító hatás jelentkezett, amelynek oka egyelőre nem teljesen tisztázott, és nem zárható ki, hogy ez a hatás embereknél is jelentkezik – normál veseműködés esetén azonban ilyet egyelőre nem észleltek. A készítményt nem vizsgálták májelégtelenségben szenvedő betegeken sem, ezért egyelőre nem ismert, hogy fennálló májkárosodás esetén szükséges-e a dózis módosítása. A remdesivirrel folytatott klinikai vizsgálatok során egészséges egyéneknél is megfigyelték a transzamináz-szint (GPT, ALT) emelkedését, ezért a Veklury alkalmazása előtt a májfunkció vizsgálata is ajánlott, és májelégtelenséget mutató betegeknél csak olyan esetben alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a kockázatokat.

A Veklury az Európai Unió területén az első olyan készítmény, amelyet a CHMP a COVID-19 (koronavírus) fertőzés kezelésére ajánlott, és a bizottság már április eleje óta, azaz jóval a forgalomba helyezési kérelem június 5-i benyújtását megelőzően figyeli és értékeli a készítmény minőségére és gyártási paramétereire, folyamataira vonatkozó adatokat, a nem-klinikai illetve pre-klinikai adatokat, valamint a méltányossági felhasználásból (compassionate use) származó biztonságossági információkat. „A klinikai vizsgálat a vizsgálati készítményről történő robusztus hatékonysági és biztonságossági adatgyűjtés arany standardja marad, a CHMP azonban elismeri a compassionate use alkalmazás EU-szerte harmonizált megközelítésének szükségét, hogy azon betegek számára, akik klinikai vizsgálatba nem választhatóak be, a compassionate use alkalmazás keretében a remdesivir hozzáférhető lehessen.” – nyilatkozta április elején dr. Harald Enzmann, a CHMP elnöke.

A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az egyelőre csak angol nyelven elérhető alkalmazási előirat (SmPC, Summary of Product Characteristics) tartalmazza, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását. Fontos, hogy a Veklury esetében csak feltételes forgalomba hozatali engedélyről (conditional marketing authorization) van szó, ami azt jelenti, hogy a készítmény olyan életet veszélyeztető vagy potenciálisan súlyos egészségkárosodást okozó kórállapot kezelésére szolgál, amelynél igen fontos, hogy a betegek számára a lehető leghamarabb elérhetővé váljon a gyógyszer. Ezért nem volt még idő a fentiekben is említett egyes betegcsoportok (12 évnél fiatalabb, 40 kg testtömeg alatti, vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek) körében végzett vizsgálatok lefolytatására. Az engedélykérelmet benyújtó Gilead Sciences Ireland (szponzor) köteles az újonnan felmerülő klinikai adatokat gyűjteni, értékelni, és ezeket a CHMP-vel megosztani a végleges forgalmazási engedély kiadása érdekében. Az egyre újabb adatokat a CHMP úgynevezett „rolling review” eljárás keretében, azaz folyamatosan értékeli.

A hatóanyagról (remdesivir)

A Veklury hatóanyaga, az eredetileg az Ebola vírus kezelésére fejlesztett remdesivir egy adenozin-nukleotid prodrug, melyből a sejteken belüli metabolizmus során alakul ki a farmakológiailag aktív nukleozid-trifoszfát metabolit. A remdesivir-trifoszfát az adenozin-trifoszfát (ATP) analógja, és a natív ATP-vel verseng az RNS-dependens RNS-polimeráz enzim szubsztrátjaként a SARS-CoV-2 vírus naszcens RNS láncába kerüléséréért. Ez késlelteti a láncterminációt, azaz a hatásmechanizmus késlelteti a virális RNS replikációját (vírus RNS-polimeráz gátló hatás). A hatóanyag in vitro széles körű aktivitást mutatott többféle RNS-vírussal szemben, beleértve a SARS-CoV-2-t (koronavírus) is, és egyelőre nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a vírus rezisztens lenne a remdesivirre.

Klinikai vizsgálatok

A CHMP a feltételes forgalomba hozatali engedély kiadására vonatkozó pozitív ajánlását a NIAID ACTT-1 klinikai vizsgálat (CO-US-540-5776) adatai alapján adta ki. Ebben a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az első napon alkalmazott 200 mg-os feltöltő dózist követő napi 100 mg-os remdesivir (intravénás adagolás) alkalmazását értékelték placebo ellenében, a kezelés időtartama legfeljebb összesen 10 nap volt. A vizsgálatban 1063 hospitalizált, COVID-19 fertőzésben szenvedő olyan beteget vontak be, akiknél igazolható volt az alsó légúti érintettség. A betegek 11,3%-a (120 beteg) enyhe-középsúlyos betegségben szenvedett (SpO₂>94%, légzésszám 2≤94%, légzésszám ≥24 lélegzetvétel/perc, és ezek a betegek már pótlólagos oxigénellátásra vagy lélegeztetésre szorultak). A betegeket állapotuk súlyossága szerint rétegezve 1:1 arányban randomizálták remdesivir (n=541) illetve placebóra (n=522), e mellett pedig standard ellátásban részesültek. A betegek átlagéletkora 59 éve volt, 36%-uk volt 65 éves vagy idősebb, a férfiak aránya az összes beteg tekintetében 64% volt. A remdesivir karra került betegek csaknem egyharmadánál (180/541 beteg) alkalmaztak 10 napig tartó kezelést.

A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizációt követő 28 napon belüli felépülés volt, amely vagy kórházból való elbocsátást jelentett (az aktivitás korlátozásával vagy anélkül, illetve otthoni pótlólagos oxigénellátással vagy anélkül), vagy azt, hogy a beteg ugyan továbbra is kórházban marad, de már nincs szüksége pótlólagos oxigénellátásra vagy folyamatos orvosi felügyeletre. Az összes beteg 14 napos utánkövetésének adatait értékelő elemzés szerint a remdesivir karon a felépüléshez szüksége medián időtartam 11 nap volt (teljes populáció), míg a placebo csoportban ez 15 nap volt. Jelentős eltérés mutatkozott a betegség súlyossága szerint rétegzett részpopulációk között: a súlyos állapotú betegeknél a felépülésig eltelt idő 12 nap volt a remdesivir csoportban, míg 18 nap placebo alkalmazása esetén. Az enyhe-középsúlyos fertőzésben szenvedő betegeknél viszont nem mutatkozott eltérés a remdesivir és a placebo között, mindkét karon körülbelül 5 nap volt a felépüléshez szükséges időtartam. Nem mutatkozott különbség abban a tekintetben sem, hogy a vizsgálat során a randomizációra az egyes betegeknél a tünetek jelentkezését követő 10 napon belül vagy valamikor 10 napot követően került sor. A remdesivir klinikai előnye a legmarkánsabban azoknál a betegeknél jelentkezett, akik pótlólagos oxigénellátást kaptak ugyan, de még nem voltak lélegeztetőgépen az 1. napon. Azoknál a betegeknél, akik már a vizsgálat 1. napján lélegeztetőgépen voltak vagy extrakorporális membránoxigenizációban (ECMO) részesültek, a remdesivir és a placebo között nem volt kimutatható különbség a felépülő betegek arányában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation

NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19

Summary of opinion (initial authorisation) - Veklury

Summary of Product Characteristics, Veklury (EMA)

EMA starts rolling review of remdesivir for COVID-19

Az EMA ajánlást tett közzé a remdesivir compassionate use alkalmazásával kapcsolatban - 2020.04.03.