hirdetés
hirdetés

Jó vizsgálati eredményeket mutatott a krónikus limfocitás leukémia elleni acalabrutinib

A klórambucil-obinutuzumab kombinált kemoterápiás kezeléssel szembeni összehasonlító vizsgálatban jó eredményeket mutatott az AstraZeneca krónikus limfocitás leukémia elleni készítménye, a Calquence (acalabrutinib).

hirdetés

Az AstraZeneca június 6-án hozta nyilvánosságra az ELEVATE-TN fázis III klinikai vizsgálat eredményeit, melynek célja annak kimutatása volt, hogy a korábban nem kezelt krónikus limfocitás leukémia (CLL, chronic lymphocytic leukaemia) kezelésében az obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott Calquence (gyógyszerforma: kemény kapszula, hatóanyag: acalabrutinib) nem kevésbé hatásos (non-inferiority), mint az obinutuzumab-klórambucil kombináció. Az elsődleges (non-inferiority) végpont teljesítése mellett a Calquence sikeresnek mutatkozott egy másodlagos végpont vonatkozásában is, ahol a készítmény monoterápiában történő alkalmazása is statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) tekintetében az obinutuzumab-klórambucil kombinációval összehasonlítva. Ez már a második sikeres pivotális fázis III vizsgálat a CLL indikációban: az első az ASCEND vizsgálat volt, melynek eredményeit még májusban hozták nyilvánosságra. Az ASCEND vizsgálat relabáló vagy refrakter CLL-ben mutatott eredményeit az AstraZeneca az Európai Hematológiai Társaság (EHA, European Hematology Assocation) június 13-16 között Amszterdamban megrendezésre kerülő 24. éves kongresszusán mutatta be (Abstract #LB2606), az ELEVATE-TN részletes eredményeinek ismertetésére viszont valószínűleg csak a decemberben megrendezésre kerülő Amerikai Hematológiai Társaság konferenciáján kerül majd sor. Az ELEVATE-TN és az ASCEND fázis III vizsgálatok eredményeire építve az AstraZeneca már az idei évben megkezdi a szer európai engedélyeztetési eljárását CLL indikációra. A Calquence az Egyesült Államokban már 2017-ben engedélyt kapott relabáló vagy refrakter köpenysejtes limfóma (MCL, mantle cell lymphoma) kezelésére, azóta több országban is forgalomba került, például Brazíliában, az Egyesült Arab Emirátusokban és Katarban, jelenleg pedig CLL-re és több más hemato-onkológiai indikációra is vizsgálják. Európában a készítmény 2016-ban ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést kapott.

A hatóanyagról (acalabrutinib)

Az acalabrutinib (ATC kód: L01XE51) egy Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) gátló. Mivel a krónikus myeloid leukémiával (CML, chronic myeloid leukaemia) ellentétben CLL-ben nincs valamennyi betegben fellelhető, azonos, gyógyszerrel megcélozható genetikai eltérés, az újabb kutatások a B-sejt receptor által megvalósuló jelátviteli folyamatra irányították a figyelmet, amely a CLL sejtek túlélésében kiemelt szerepet játszik. A receptortól a sejtválasz felé (downstream) működik a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK), amelynek funkciókieséssel járó mutációja felelős az X kromoszómához kötött, súlyos immunrendszeri károsodással járó agammaglobulinémia kialakulásáért. A BTK nélkülözhetetlen több, a CLL sejtek túléléséhez elengedhetetlen, folyamatos aktivitást mutató jelátviteli folyamat (Akt, extracelluláris szignál által regulált kináz, ERK, NF-kappaB) működésében. A BTK szintén szerepet játszik a B-limfociták kemokinek által megvalósuló célzott vándorlásában (homing), illetve adhéziójában. A Calquence hatóanyaga kovalensen kötődik a BTK-hoz, így gátolja annak aktivitását. A CLL miatt megnagyobbodott nyirokcsomók, vagy a megnagyobbodott lép a BTK gátló gyógyszer hatására hetek, vagy akár napok alatt megkisebbednek, rendeződik a vérkép, megszűnnek a CLL tünetei. Ez a kezelés már nem csupán a megelőző kemoterápia sikertelensége esetén alkalmazható, hanem TP53 defektust hordozó magas rizikójú CLL esetében is, ahol ezen eltérés kimutatásával meg tudjuk jósolni, hogy a hagyományos kemo-immunoterápia úgysem lesz hatékony, így akár elsővonalbeli kezelésként is használható.

Az ELEVATE-TN vizsgálatról

Az ELEVATE-TN (NCT02475681, ACE-CL-007) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű fázis III vizsgálat, mely a Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal (Gazyva) kombinációban történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát értékelte CLL indikációban, korábban nem kezelt betegeken a klórambucil-obinutuzumab terápiához képest. A vizsgálatba bevont 535 beteget három vizsgálati karra randomizálták 1:1:1 arányban (klórambucil+obinutuzumab, 100mg/nap Calquence+obinutuzumab, illetve 100mg/nap Calquence monoterápia). Az elsődleges végpont a betegek progressziómentes túlélése (PFS) volt, a másodlagos végpontok között a monoterápiában történő alkalmazás hatásossága és biztonságossága, valamint az objektív válaszarány, a következő kezelésig eltelő időszak hossza és a teljes túlélés (OS, overall survival) szerepeltek. A vizsgálat eredményeinek időközi elemzése során kiderült, hogy a Calquence sikeresen teljesített az elsődleges és több másodlagos végpontot is, ezért az AstraZeneca hamarosan be is fogja fejezni az ELEVATE-TN vizsgálatot, pedig ezt előzetesen 2019 végére ígérték.

Piaci viszonyok, konkurens készítmények

Ha az AstraZeneca sikeresen engedélyezteti a Calquence-et CLL indikációra, komoly versenytársakkal kell szembenéznie, mivel a CLL elleni szerek piacát jelenleg az AbbVie és a Johnson & Johnson közös gyógyszere, az Imbruvica (ibrutinib) dominálja. Ráadásul az AbbVie nemrég engedélyeztette új Venclexta-Gazyva kombinált terápiáját, melyet az FDA áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítéssel látott el, és a prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált CLL14 klinikai vizsgálatból származó korai adatok benyújtása a Real-Time Oncology Review (RTOR) kísérleti program keretében történt – így vált lehetővé, hogy a kombinált terápia a kérelem benyújtásától számított mindössze két hónapon belül engedélyt kapjon. Az Amerikai Onkológiai Társaság (ASCO) éves konferenciáján bemutatott adatok szerint a szerkombináció 65%-kal csökkenti a betegség progresszióját vagy a halálozást a Gazyva-klórambucil kombinációhoz képest. Az AstraZeneca és az Acerta Pharma a tavaly 62 millió dollár árbevételt elérő Calquence készítményt ezért 26 klinikai vizsgálatban teszteli különböző indikációkra, például myeloma multiplexre, Waldenström-macroglobulinaemiára és diffúz nagy B-sejtes limfómára.

A krónikus limfocitás leukémiáról

A leggyakoribb felnőttkori leukémiatípus a krónikus lymphocytás leukaemia (CLL), évente világszerte több mint 190 ezer új esetet diagnosztizálnak. A leukémiát két fő típusba sorolják, a mieloid (csontvelői) és limfoid vagy limfocitás (nyirokcsomói) leukémia, attól függően, hogy a rákos átalakulás a mieloid vagy a limfoid fehérvérsejtképző sejtjeiben következett be. A leukémia típusai közül a krónikus limfoid leukémia gyakorlatilag csak felnőtteket, többnyire 55 évesnél idősebb korúakat érint, és bár olykor előfordul fiatal felnőtteknél is, de gyermekek esetében gyakorlatilag sohasem. Ez az idősebb kor betegsége: a betegek háromnegyede 60 év feletti, a betegek átlagéletkora a diagnóziskor 71 év, ezért a betegség elsősorban a fejlett országokban fordul elő.

A CLL egy B-sejtes betegség, vagyis az immunrendszer humorális védekezéséért felelős B limfociták kóros elszaporodásával jár. A B-limfociták egy kórokozó észlelése esetén aktiválódnak, és antitesteket kezdenek termelni, melyekkel megjelölik az általuk felismert kórokozókat, hogy aztán a többi immunsejt elpusztíthassa azokat. CLL-ben ezek a sejtek normális funkciójukat nem látják el, viszont korlátlanul szaporodnak, kezdetben a vérben jelennek meg nagy számban, később a csontvelőt is beszűrik, megakadályozzák a normális sejtek szaporodását, a vérképzést, ezzel vérszegénységet, vérzékenységet okoznak. A véren és csontvelőn túl megjelennek a másodlagos nyirokszervekben, a nyirokcsomókban és a lépben is amelyek ezért megnagyobbodnak. Gyakran csupán a magas fehérvérsejtszámból venni észre a betegséget, és nem is igényel semmiféle kezelést, azonban ha a betegség előre halad, a súlyosabb tünetek megjelenésekor el kell kezdeni a terápiát. A daganatosan elfajult limfociták először a nyirokcsomókban szaporodnak fel, majd a májba, lépbe terjedhetnek, és ilyenkor ezek a szervek is megnagyobbodhatnak. Előfordulhat az is, hogy az immunrendszer kórosan működik: károsíthatja a normális szöveteket, pusztíthatja a vörösvértesteket, vérlemezkéket.

A limfómák kezelése az elmúlt 10 évben soha nem látott fejlődésen ment keresztül. A klasszikus kemoterápiás gyógyszerek után megjelentek a célzott kezelések. Ezek hatékonysága sokszor felülmúlja a kemoterápiás kezelések eredményeit jelentősen kisebb toxicitás mellett, így a beteg a kezelést sokkal jobban tolerálja. Az új kezelési lehetőségek a korábbi kezelésekre nem reagáló betegek esetén is lehetőséget adnak a betegség féken tartására. Számos új gyógyszer került bevezetésre, és jelenleg is több mint 100 klinikai vizsgálat van folyamatban, szinte hetente igazolva egy-egy újabb gyógyszer hatásosságát egy adott betegségtípusban. Az újgenerációs szekvenálás megjelenésével az elmúlt években exponenciálisan növekedtek ismereteink a betegség kialakulásáról és progressziójáról. A teljes genom és exom vizsgálata során nagyfokú betegek közötti genetikai heterogenitás igazolódott. A legkülönbözőbb jelátviteli utakhoz tartozó CLL driver géneket azonosítottak, melyeknek prognosztikai és terápiás szerepük lehet. Csupán néhány gént írtak le, melyek az esetek legalább 15-20%-ában hordoztak mutációt, viszont számos alacsony frekvenciával mutálódott gént és nagyfokú betegen belüli genetikai heterogenitást figyeltek meg. A terápiaindukált klonális evolúció jelenségét is kimutatták a betegség lefolyása során, ami szerepet játszhat a kemorezisztencia kialakulásában. A CLL genetikai alapjainak alaposabb megismerésével lehetőség nyílik a betegek pontosabb rizikóbecslésére és az új terápiás lehetőségek hatékonyabb alkalmazására.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Calquence Phase III ELEVATE-TN trial met primary endpoint at interim analysis in previously-untreated chronic lymphocytic leukaemia

Calquence Label (FDA)

EHA24 late-breaking abstracts available now

Acalabrutinib

A Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) molekula gátlása ibrutinibbel relapszusban levő, krónikus lymphocytás leukaemiában

Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL

A limfómák gyógyszeres terápiája

Úton a krónikus limfoid leukémia legyőzéséhez

Acalabrutinib Monotherapy Improves PFS in Relapsed/Refractory CLL Over Standard of Care Combos

A leukémia típusai

A krónikus limfocitás leukémia genetikai háttere az újgenerációs szekvenálás korszakában

A diffúz nagy B-sejtes limfóma genetikai és patológiai sajátosságai

Imbruvica Label (FDA)

AstraZeneca's Calquence treads on Imbruvica's turf with second phase 3 CLL win

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.