Kivonnák az európai piacról a flupirtint

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Farmakovigilanciai Kockázat Elemző Bizottsága (PRAC) véleménye szerint a flupirtin alkalmazásának kockázatai meghaladják a használatából származó előnyöket, különös tekintettel a hatóanyag májkárosító hatására. Az előzményekhez tartozik, hogy 2013 márciusában a német Szövetségi Gyógyszer és Orvostechnikai Eszközök Intézete (BfArM) felülvizsgálatot kezdeményezett a flupirtint tartalmazó gyógyszerek ellen a 2001/83/EK irányelv 107i cikke alapján, mivel egyre több esetben jelentettek gyógyszer-indukált májkárosodással (DILI - drug-induced liver injury) járó eseteket, melyek a májenzimek szintjének egyéb tünetekkel nem járó emelkedésétől egészen a halálos kimenetelű vagy transzplantációt igénylő májelégtelenségig terjedtek. A 107i cikkre hivatkozás már jelezte, hogy nagy a baj, mert ez a cikk a sürgős, uniós érdekű bejelentésekről rendelkezik.

A flupirtin egy szelektív neuronális káliumcsatorna nyitó (SNEPCO) szer, amely úgy fejti ki hatását, hogy csökkenti a fájdalmas állapotokhoz vezető túlzott elektromos aktivitást. Emellett funkcionális N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonistaként is működik. Az Európai Unióban 1984 óta engedélyezett az opioidok és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ek) alternatívájaként, akut és krónikus fájdalom (például fájdalmas izomfeszülés, tenziós fejfájások, daganatos fájdalom, dysmenorrhoea és baleset vagy ortopédiai műtét vagy sérülések utáni fájdalom) csillapítására.

A flupirtin az Európai Unió területén 100 mg-os azonnali hatóanyagleadású kapszula, 400 mg-os módosított hatóanyagleadású tabletta, 75 és 150 mg-os végbélkúp, valamint oldatos injekció (100 mg) formájában kapható, de Magyarországon csak a 100 mg-os kemény kapszula érhető el (Flupizen). A szájon át alkalmazott és a végbélkúp gyógyszerformák általában az akut és krónikus fájdalom csillapítására, míg az injekció gyógyszerforma az akut (például posztoperatív) fájdalom rövid távú kezelésére javallt. A flupirtin WHO által meghatározott napi adagja (DDD) szájon át történő alkalmazás esetén 400 mg. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 600 mg-ot. A kezelés időtartamát általában a gyógyszer felírójának kell meghatároznia egyedi alapon.

A flupirtint tartalmazó gyógyszerek jelenleg az Unió alábbi 11 tagállamában engedélyezettek, kizárólag orvosi rendelvényre: Bulgária, Észtország, Lengyelország, Lettország, Litvánia, Magyarország, Németország, Olaszország, Portugália, Románia és Szlovákia. A 100 mg-os azonnali hatóanyagleadású kapszulák minden tagállamban forgalomban vannak. A többi hatáserősség és gyógyszerforma csak Németországban kapható (Katadolon Zapfchen, Trancopal Dolo, Trancolong, Flupirtinmaleat, Flupin, Dolokadin, Flupigamma, Flupigil, Miflumal, Flupivil, Flupsadim, Fluporol, Flupizen). A legtöbben Németországban kaptak flupirtint, és ez a szám egyenletesen nőtt, például a 2001. év folyamán 7,9 millió DDD-ről 28,1 millió DDD-re. Érdekes, hogy noha csak Németországban engedélyezett, a 400 mg-os módosított hatóanyagleadású tabletta a legtöbbször felírt gyógyszerforma az Unióban 2007 óta.

A német nemzeti illetékes hatóság (BfArM) megállapítása szerint a flupirtinnel összefüggésben bejelentett (feltehetőleg idioszinkráziás) hepatotoxicitási reakciók száma egyre növekedett. Összesen 330 máj- és eperendellenességet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyből 49 májelégtelenség volt, ebből 15 eset halálos kimenetelű volt vagy májátültetést igényelt.

Ezért a 2013-as felülvizsgálati eljárást (EMEA/H/A-107i/1363) követően a flupirtin alkalmazására több korlátozó intézkedés is bevezetésre került.

A javasolt korlátozások értelmében a hatóanyagot tartalmazó fájdalomcsillapítókat csak olyan felnőtt betegek akut fájdalmainak csillapítására szabad használni, akik nem szedhetnek más hatóanyagokat, például nem-szteroid gyulladásgátlókat és gyenge opioidokat, ám a kezelés így sem tarthat tovább 2 hétnél. Ezen felül javasolták a májfunkciók heti ellenőrzését, illetve az EMA olyan vizsgálatok lefolytatását is kérte, hogy a fent említett javaslatokat valóban betartják-e a klinikai gyakorlatban, valamint hogy a korlátozások valóban elősegítik-e a májkárosodás kialakulásának kockázatát.

A flupirtinnel kapcsolatos új felülvizsgálati eljárás 2017 októberében ismét a német hatóság kérésére indult meg az Európai Parlament és a Tanács (2001/83/EK) Irányelve az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről (2001. november 6.) 31. cikke alapján. (Az irányelv ezen cikke az uniós érdekű bejelentésekről rendelkezik).

A bizottság az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek biztonsági aggályainak értékeléséért is felelős, így ilyen esetekben ajánlásokat tesz. Minthogy az összes flupirtint tartalmazó gyógyszerkészítmény engedélyezése nemzeti hatáskörbe tartozik, a PRAC ajánlásai a kölcsönös elismerési és decentralizált eljárással foglalkozó koordinációs csoporthoz (emberi felhasználás, CMDh) kerülnek továbbításra, mely állásfoglalást fogalmaz meg. A CMDh az EU-tagállamokat, valamint Izlandot, Liechtensteint és Norvégiát képviselő testület. Az Európai Unióban a nemzeti eljárások keretében engedélyezett gyógyszerek harmonizált biztonsági előírásainak biztosításáért felelős.

Ezen felül a PRAC kockázat minimalizálására irányuló intézkedések (RMM - risk minimisation measures), engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat (PASS - post-authorisation safety study) és gyógyszeralkalmazási vizsgálat (DUS - drug utilisation study) indítását kezdeményezte.

A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által benyújtott PASS és a DUS vizsgálatok eredményei, valamint az egyedi esetekről származó jelentések bizonyítékul szolgáltak a kockázat minimalizálására irányuló intézkedések (RMM - risk minimisation measures) sikertelenségére és a májkárosodással járó esetek perzisztenciájára.

A bizottság fontolóra vette további korlátozó intézkedések bevezetésének lehetőségét is, de nem talált olyan intézkedést, mely növelte volna a korlátozásokkal szembeni adherenciát, illetve megfelelő mértékben alkalmas lett volna a májproblémák kockázatának csökkentésére.

Ezért a bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a flupirtin-tartalmú készítményeket szedő betegek „komoly kockázatnak vannak kitéve, mely meghaladja a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek alkalmazásának előnyeit”, ezért a PRAC a flupirtint tartalmazó gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeinek visszavonását javasolta február 9-én kibocsátott állásfoglalásában.

A PRAC ajánlását a kölcsönös elismerési és decentralizált eljárással foglalkozó koordinációs csoport (emberi felhasználás) fogja elbírálni, majd meghozza végső állásfoglalását.