hirdetés

Láthatáron egy újabb PARP inhibitor petefészekrákra

A fázis II QUADRA vizsgálatban a niraparib hatóanyagú készítmény (Zejula) biztató eredményeket mutatott petefészekrákos betegekben történő alkalmazás során.

hirdetés

A GlaxoSmithKline június 24-én hozta nyilvánosságra, hogy a nemrég felvásárolt, onkológiai készítményekre specializálódott Tesaro kiegészítő engedélykérelmét befogadta az FDA, és az elsőbbségi engedélyezési eljárás (priority review) céldátuma október 24-e. A kérelem a Zejula (niraparib) javallatainak kiterjesztésére vonatkozik előrehaladott petefészek-, petevezeték- vagy peritoneális rákban szenvedő olyan betegekre, akik korábban már legalább három vagy több kemoterápiás kezelésben részesültek, és akiknél a daganatos betegség vagy BRCA mutációt hordoz vagy HRD hiányt mutat (HRD, homologous recombination deficiency, homológ rekombináció hiánya), és progressziót mutat legalább hat hónappal az előző platinaalapú kemoterápiás kezelést követően. A niraparib hatóanyag új indikációkban történő felhasználásának alapját a fázis II QUADRA vizsgálat szolgáltatta, melynek eredményei a Lancet Oncology folyóiratban jelentek meg, de a hatóanyagot a Tesaro jelenleg három folyamatban lévő pivotális klinikai vizsgálatban is értékeli különböző indikációkra önmagában vagy kombinációban történő alkalmazásra. A fejlesztési program részét képezi a PRIMA vizsgálat (első vonalbeli kezelés petefészekrák javallatra), a BRAVO vizsgálat (csíravonalbeli BRCA-mutáns áttétes emlőrák indikációban), valamint több kombinált alkalmazást értékelő vizsgálat is, mint például a TOPACIO (pembrolizumabbal tripla-negatív emlőrákban és előrehaladott, platinarezisztens petefészekrákban) és az ENGOT-OV24/AVANOVA (bevacizumabbal rekurrens, platinaszenzitív petefészekrákban). Prosztatarák javallatra a niraparibbal kapcsolatos fejlesztéseket, valamint a készítmény piaci bevezetését és értékesítését Japán kivételével világszerte a Janssen Biotech végzi.

A hatóanyagról (niraparib)

A Zejula hatóanyaga, a niraparib (ATC kód: L01XX54) egy orálisan szedhető, naponta egyszer alkalmazott szer, a DNS-javításban szerepet játszó poli-(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimek, a PARP-1 és a PARP-2 inhibitora. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a niraparib által kiváltott citotoxicitás a PARP enzimatikus aktivitásának gátlásával és PARP-DNS komplexek fokozott képződésével járhat, ami a DNS károsodásához, apoptózishoz és sejthalálhoz vezet. A niraparib által kiváltott citotoxicitás fokozódását figyelték meg daganatos sejtvonalakban az emlőrák (BRCA) 1 és 2 tumorszuppresszor gének hiányával vagy anélkül. Egerekben tenyésztett, orthotopicus high-grade serosus ovarium carcinomás betegekből származó xenograft tumorokban (PDX) a niraparib csökkentette a daganat növekedését a BRCA 1 és 2 mutánsban, BRCA vad típusban, de homológ rekombinációs (HR) hiányos, és BRCA vad típusú, kimutatható HR-hiány nélküli daganatokban.

A BRCA1‐ és a BRCA2‐deficiens daganatok bizonyítottan érzékenyek a PARP inhibitorokkal szemben. Ennek oka, hogy a monoterápiaként alkalmazott PARP inhibitorok a szintetikus letalitás mechanizmus révén a homológ rekombinációs DNS hibajavító útvonal defektusával bíró BRCA‐mutánstumorsejtek célzott halálát okozzák. Ennek hátterében tehát egyrészt a BRCA mutációk következtében a homológ rekombinációs hibajavítás megszűnése, másrészt a PARP inhibíció révén a bázis excíziós hibajavítás hatásfokának csökkenése állhat. A PARP‐gátlás során a keletkezett egyszálú DNS‐törések (SSB, ’single‐strand break’) kijavítása – amely a bázis excíziós hibajavító útvonal feladata – elmarad. Ennek következtében a DNS‐szál duplikációját követően a sejtciklus S‐fázisában a replikációs villa összeomlása miatt az egyszálú törésből kétszálú törés keletkezik (DSB, ’double‐strand break’). Az S‐fázis során keletkezett duplaszálú törések normál körülmények között a homológ rekombinációs hibajavító útvonal által kerülnek javításra, és a sejt életképes marad. Ezzel ellentétben, ha a homológ rekombinációs útvonal zavart, például a BRCA‐deficiens sejtekben, a duplaszálú törések nem kerülnek javításra, ez pedig a sejt halálához vezet. A PARP inhibíció elvi megfontolások alapján nem okozhatja a mutációk felhalmozódását az agydaganatokban a következő okoból:

1.) Ha a PARP1 gátolt, de a HR hibajavító mechanizmus működőképes, akkor a HR útvonal révén a keletkezett egyszálú DNS‐törés javításra kerül és nem alakul ki új mutációt.

2.) Ha a PARP‐gátlás mellett a HR‐útvonal sem működőképes, akkor a szintetikus letalitás révén a tumorsejt elpusztul.

A QUADRA vizsgálatról

A QUADRA egy nagy elemszámú, nyílt elrendezésű, egykarú fázis II vizsgálat, melyben a niraparib alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan felnőtt betegekben, akik előrehaladott petefészek-, petevezeték- vagy peritoneális rákban szenvedtek, és korábban már legalább három vagy több kemoterápiás kezelésben részesültek. A betegek 300 mg niraparibot kaptak naponta egyszer, a betegség progressziójáig. Az elsődleges végpont a vizsgálók által megerősített választ mutató, platinaszenzitív HRD-hiányos és BRCA mutációt hordozó vagy nem hordozó daganatokban szenvedő betegek aránya volt a teljes betegpopulációban. További végpontokként pedig az egyes alcsoportok (platinaszenzitivitás, BRCA mutációs és HRD státusz) által mutatott válaszarányokat értékelték. A vizsgálat során a leggyakoribb (azaz a betegek több mint 10%-ánál előforduló) nemkívánatos reakciók az alábbiak voltak: thrombocitopénia, anémia, neutropénia, leukopénia, palpitációk, émelygés, székrekedés, hányás, hasi fájdalom, sztomatitisz/mukozitisz, hasmenés, diszpepszia, szájszárazság, kimerültség, étvágytalanság, húgyúti fertőzés, mialgia, hátfájás, fejfájás, szédülés, álmatlanság, szorongás, köhögés, kiütések és magas vérnyomás. A leggyakoribb laborérték-eltérések között a csökkent hemoglobinszint, vérlemezkeszám fehérvérsejtszám, neutrofilszám, valamint AST és ALT emelkedés szerepelt.

A petefészekrákról

Az Egyesült Államokban 22 ezer, az Európai Unió tagállamaiban összesen több mint 65 ezer, Magyarországon pedig körülbelül ezer beteget diagnosztizálnak petefészekrákkal (Magyarországon összesen 5 ezer környékére tehető a nőgyógyászati daganatok incidenciája). A petefészekrák az ötödik leggyakoribb daganatos eredetű halálok a nők körében. A platinaalapú kemoterápiára adott magas válaszarány ellenére is a betegek 85%-ánál tapasztalható két éven belüli rekurrencia.

A petefészekrák döntően az 50 év feletti nők betegsége: gyakorisága az életkor előre haladtával fokozatosan nő. Ritka esetekben ugyanakkor fiatal felnőtteknél, sőt egyes válfajai a pubertás kor előtt is előfordulhatnak. A tumornak belső és külső kockázati tényezői egyaránt vannak, a legmeghatározóbb kockázati tényező az életkor. A veszélyeztető tényezőkről keveset tudni, ezek között említik például az azbeszt jelenlétét. Az öröklődés szerepe, a hibás gének az esetek 5-10 százalékában mutathatók ki. Noha nőgyógyászati daganatról van szó, a hibás gén egyaránt származhat az apától és az anyától is, ezért fontos, hogy az összes családi kórelőzmény feltérképezése. Figyelmeztető jel, ha a családban előfordult petefészek-, emlő-, vastagbél- vagy méhtestrák 40 évesnél fiatalabb korban – ilyen esetekben 25 éves kor felett panaszmentes állapotban is indokolt a rendszeres szűrővizsgálat.

A belső kockázati tényezők között tartják számon a szervezet hormonháztartásának nem megfelelő működését is. A petefészkeket érintő minden mikrotrauma növeli a kockázatot, ezért nagyobb a kockázat például azoknál a nőknél, akik az átlagosnál rendszeresen hosszabb ideig menstruálnak, a szakirodalom egy része közvetett tényezőként az elhízást is megemlíti a hajlamosító tényezők sorában, a szülés ugyanakkor védőfaktor.

A betegség korai stádiumában teljesen tünetmentes. Klinikai tünet lehet a -testsúlygyarapodás nélküli – hasfeszülés, széklet- és vizeletürítési panaszok, alhasi és deréktáji fájdalmak, ritkábban méhvérzés, ám ezek a tünetek – amennyiben a tumor váltja ki azokat – már az előrehaladottabb stádiumot jelzik. Petefészekrák ellen nincs bevett szűrési módszer, ugyanakkor a genetikai tényezők miatt érdemes rendszeres orvosi vizsgálatokon részt venniük azoknak, akiknek a családjában már fordult elő hasonló megbetegedés. Mivel a petefészek daganata kezdetekben tünetmentes, ebben a stádiumban csak képalkotó vagy laboratóriumi vérvizsgálat (tumormarker-szint) nyomán azonosítható. A tünetmentesség és a szűrővizsgálatok hiánya miatt a petefészek daganatos elváltozását ritkán fedezik fel korai stádiumban. Amennyiben már érzékelhető tumor alakult ki, az az orvos számára könnyen kitapintható. A petefészekrák pontos diagnózisához a tumor több területéből kell mintát venni. Amennyiben beigazolódik a tumor jelenléte, az áttétek kizárása, illetve pontos behatárolása miatt más vizsgálatok is szükségesek – ezek közül a legkézenfekvőbb a nyirokcsomók kitapintása, az ultrahang, a CT, az MR vizsgálat. A kivizsgálást nem szabad halogatni: a gyanú felmerülésével azonnal meg kell kezdeni, hogy mielőbb rendelkezésre álljon a terápiát, illetve a műtétet megalapozó, pontos diagnózis. Operáció is képezheti a vizsgálat részét: feltárják a hasüreget, hogy meggyőződjenek a tumor kiterjedtségéről, szóródásáról. A petefészekben előforduló tumorok többsége jóindulatú. A ciszták szerkezetükben és tulajdonságaikban hordoznak magukban daganatos jelleget, ám ezek nem tumorok. A jóindulatú daganatoknak mintegy fele a felszíni hámból indul ki, ilyen elváltozás például a cystadenoma. A csírasejtekből kiinduló tumoroknak is több mint 90 százaléka sorolható a jóindulatú elváltozások közé – a gyermekkorban és 20 év alatti fiataloknál ugyanakkor a csírasejttumorok között gyakoribb a rosszindulatú elváltozás.

Ugyan a jóindulatú daganatok kategóriájába sorolható az úgynevezett Werth-tumor (pseudomyxoma peritonei) is, ám a szövettanilag jóindulatú elváltozás klinikailag mégis lehet rosszindulatú, mert nem távolítható el maradéktalanul, áttéteket képezhet az egész hasüregben, s meglétét rendszerint kiegészítő kezelésekkel sem lehet felszámolni. A jó- és a rosszindulatú petefészek tumorok között helyezkednek el az úgynevezett borderline-típusú daganatok. Ezek szerkezete az ártalmatlan cystadenoma, valamint az agresszív, rosszindulatú cystadenocarcinoma közötti átmeneti struktúrát mutat.

A petefészekrák stádiumai

A petefészekben számos szerkezetű és tulajdonságú tumor alakulhat ki, ezért sok különféle osztályozási rendszer is létezik.

A petefészekrák osztályozásában 4 stádiumot különíthetünk el.

I. stádium: csak a petefészekben van daganat

I.A.: csak az egyik petefészekben van tumor, nincs ascites

I.B.: mindkét petefészekben van tudom, nincs ascites

I.C.: függetlenül attól, hogy az egyik vagy mindkét petefészket érinti a tumor, ascites van, az ascitesben kimutathatók a daganatsejtek

II. stádium: a daganat a petefészek/petefészkek mellett a kismedencére is kiterjedt

II.A.: a tumor a méhre és/vagy a petevezetőkre és a másik petefészekre is kiterjedt

II.B.: a tumor a medence egyéb szöveteire is kiterjedt

III. stádium: a daganat a petefészek/petefészkek mellett a hasüreg más részeire is átterjedt

IV. stádium: a daganat a petefészek/petefészkekben való jelenlét mellett távoli szervekben is megjelent áttétként

A petefészekrákot néhány olyan esetben is megfigyelték, amikor a petefészkeket már előzőleg eltávolították, ilyenkor a daganat a hashártyalemezek kicsiny, petefészekre emlékeztető sejtszigeteiből alakul ki. A petefészek daganatos elváltozása az esetek egy részében egy másik sejtben kialakult rák áttéteként jelentkezik.

Leggyakrabban a gyomor- és bélrendszerben, az emlőben vagy a méhtestben található az elsődleges daganat, ám más szervekről is átterjedhetnek a petefészekre a daganatos sejtek. A jelenség ugyanakkor fordítva is lejátszódhat: a petefészekrák könnyen képez áttéteket, pl. kiválthat tüdőrákot.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

U.S. Food and Drug Administration accepts GSK’s application for ZEJULA (niraparib) in late stage ovarian cancer with priority review

A rákmorbiditás és –mortalitás jelenlegi helyzete a Nemzeti Rákregiszter tükrében

Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial

Petefészekrák

„Neuropatológiai vizsgálatok neurokognitív zavarral járó betegségekben” MTA Doktori Értekezés

 

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.