hirdetés

Mavenclad sclerosis multiplex kezelésére

Az FDA 2019. március 29-én a Mayzent után egy újabb szert, a Mavenclad nevű készítményt engedélyezte a sclerosis multiplex bizonyos formáinak kezelésére.

hirdetés

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. március 29-én engedélyezte a sclerosis multiplex (SM) relapszáló formáinak: a relapszáló-remittáló betegségnek (RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis) és az aktív szekunder progresszív betegségnek (SPMS, secondary progressive multiple sclerosis) a kezelésére a Mavenclad (kladribin, tabletta) nevű készítményt (kérelmező: EMD Serono Inc., a német Merck leányvállalata). A szer a három nappal korábban engedélyezett Mayzenttel (Novartis, sziponimod, tabletta) ellentétben nem ajánlott a klinikailag izolált tünetegyüttesben (CIS, clinically isolated syndrome), tehát szűkebb indikációval rendelkezik, biztonságossági profilja miatt pedig csak olyan betegek számára javasolt, akik korábban elégtelen választ adtak, vagy nem tolerálták a sclerosis multiplex kezelésére szolgáló valamilyen más készítményt. Az FDA Gyógyszerértékelési és –kutatási Központ Neurológiai célú Termékek Osztályát vezető Dr. Billy Dunn szerint a Mavenclad újabb lehetőséget jelenthet olyan betegek számára, akiknél más kezelések eddig sikertelennek bizonyultak. Nyolc éve az FDA már elutasította a szert annak biztonságosságával kapcsolatos aggályok miatt, ám egy több mint 1300 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálat meggyőzte a hatóságot arról, hogy az alkalmazás előnyei bizonyos feltételek esetén felülmúlhatják a kockázatokat, így a szakértői panel az engedélyezés mellett döntött, de továbbra sem ajánlják a szert sem első vonalbeli kezelésre, sem pedig a klinikailag izolált tünetegyüttes kezelésére. A Mavenclad az első olyan FDA-engedéllyel rendelkező szer, mely két éves időtartamon keresztül bizonyított hatásossággal rendelkezik a betegség RRMS és SPMS formái ellen egy mindössze 20 napos kezelést követően (egy éven belül mindössze 10 napig kell szedni a tablettát, majd a kúra a következő évben megismételhető). Az Egyesült Államokat megelőzően a készítményt már több mint 50 országban engedélyezték, például Ausztráliában, Kanadában, Argentínában és az Európai Unióban is (2017 augusztusában).

Hatásmechanizmus

A kladribin a dezoxiadenozin nukleozid analógja. A puringyűrűben egy klórszubsztitúció védi a kladribint az adenozin-dezamináz általi lebontástól, megnövelve a kladribin prodrug intracelluláris tartózkodási idejét. A kladribin későbbi foszforilációja az aktív 2-klór-dezoxi-adenozin (Cd-ATP) trifoszfát formává különösen hatékonyan megy végbe a limfocitákban az állandóan magas dezoxi-citidin-kináz (DCK) és a viszonylag alacsony 5’-nukleotidáz (5’-NTáz)-szint miatt. A magas DCK/5’-NTáz arány elősegíti a Cd-ATP akkumulációját, különösen hajlamosítva ezzel a limfocitákat a sejthalálra. Az alacsonyabb DCK/5’-NTáz arány miatt a csontvelőből származó egyéb sejtek a limfocitáknál kevésbé érintettek. A DCK a sebesség-meghatározó enzime a kladribin prodrug aktív trifoszfát formává történő átalakulásának, ami az osztódó és nem osztódó T- és B-sejtek szelektív depléciójához vezet. A Cd-ATP apoptózist kiváltó elsődleges hatásmechanizmusa a DNS-szintézisre és a mitokondriális funkcióra kifejtett közvetlen és közvetett hatásokat foglal magában. Az osztódó sejtekben a Cd-ATP a ribonukleotid-reduktáz gátlása útján megzavarja a DNS-szintézist, és a dezoxi-adenozin-trifoszfáttal verseng a DNS-polimerázok által a DNS-be történő beépítésért. A nyugvó sejtekben a kladribin a DNS egyszálú töréseit, a nikotinamid-adenin-dinukleotid gyors felhasználását, ATP-depléciót és sejthalált idéz elő. Bizonyíték van arra, hogy a kladribin a nem osztódó sejtek citoszoljába citokróm c-t és apoptózisindukáló faktorokat felszabadítva közvetlen kaszpázdependens és -independens apoptózist képes előidézni.

Az SM kóroktana események összetett láncolatát foglalja magában, amelyben a különböző típusú immunsejtek, köztük az autoreaktív T- és B-sejtek játszanak kulcsszerepet. Nem teljesen tisztázott, hogy SM-ben milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatásait a kladribin, de a B- és T-limfocitákra gyakorolt fő hatás vélhetően az SM-ben központi szerepet játszó immunkaszkád megszakítása.

Klinikai vizsgálatok és mellékhatások

A klinikai vizsgálati programba összesen csaknem 2000 beteget vontak be, a kezelések eredményei pedig több mint 9500 betegév tapasztalatai alapján kerültek értékelésre. Az utánkövetési időszakot is beleértve a kezelések átlagos időtartama 4,8 év volt, a betegek 24%-ánál pedig 8 évig tartott. A Mavenclad klinikailag hatásosnak bizonyult a betegségaktivitás fő indikátorainak tekintetében: az éves relapszusok száma a placebóhoz képest 58%-kal csökkent, a betegek 81%-a relapszusmentesnek bizonyult a rövid kezelést követő két évben (placebo: 61%), és a készítménnyel kezelt betegeknél 33%-kal csökkent a motorikus képességvesztés 3 hónapon belüli progressziójának kockázata. A Mavencladot szedő csoportban a placebóhoz képest kevesebb volt az agyi léziók átlagos száma is. A pivotális, fázis III CLARITY vizsgálat során a leggyakrabban (>20%) tapasztalt mellékhatások a felsőlégúti fertőzések, a fejfájás és a lymphopaenia voltak. A klinikai program során súlyos malignus elváltozásokat (0,27/100 beteg) jelentettek a Mavenclad kezelési karon, a placebónál ez csak 0,13/100 beteg volt. Ezért a készítmény alkalmazását megelőzően onkológiai szűrést kell végezni, valamint a kezelés harmadik és negyedik évben történő megismétlése tovább fokozhatja a malignus daganatok kialakulásának veszélyét.

Engedélyeztetési problémák, versenytárs készítmények, előnyök és hátrányok

Az FDA 2011-ben elégtelen biztonságossági és hatásossági dokumentáltságra hivatkozva elutasította a Mavenclad engedélyezését (complete response letter, az FDA „elbocsátó, szép üzenete”), ezzel pedig elvágta a Merck esélyét arra, hogy a szer a Novartis akkori nagy ígéretének, a Gilenyának méltó versenytársa lehessen, pedig volt olyan piaci elemző, aki már potenciális „blockbuster” szerként tekintett a Mavencladra. A több mint tíz éves klinikai program adatait követően még most is fennálló biztonságossági aggályok miatt az FDA a második vonalba száműzte a készítményt, ráadásul fekete keretes figyelmeztetést is kapott potenciális rákkeltő és magzatkárosító hatása miatt. A Bernstein gyógyszerpiaci elemzői szerint azonban mégsem kell temetni a Mavencladot, mivel rendelkezik egy egészen kiemelkedő előnnyel, ez pedig az adagolási mód és a rövid adagolási időszak: az első és a második évben egy hónapon belül két kezelési héten, 10 napig kell csak szedni a készítményt, ami a legkényelmesebbnek számít a hasonló indikációjú szerek közül. A Roche Ocrevus nevű szerét a kezdeti két alkalom után hat havonta egyszer kell csak alkalmazni, de infúzió formájában kell beadni, ami kényelmetlen, a tabletta formában adagolt versenytársak többségét pedig naponta kell szedni. Meg kell említeni a Mavenclad hatásosságát is, ami a kompetitor készítmények között az élcsoportba tartozik, igen hasonló a Gilenya vagy a Biogen által forgalmazott Tecfidera hatásossági mutatóihoz. További fontos előny, hogy a ritkán előforduló karcinogén hatáson kívül (ez a kockázat ugyanúgy fennáll a rivális szerek, azaz a Gilenya, az Ocrevus, a Tysabri és a Lemtrada esetében is, ezért nem tekinthető számottevő komparatív hátránynak) a Mavencladnál az SM-gyógyszerekhez képest kisebb a fertőzések kialakulásának kockázata. Nem segíti azonban a készítmény forgalmazását az engedélyezés időpontja, mivel a Novartis mindössze három nappal előbb kapott engedélyt a Mayzent piacra dobására, ráadásul az már most látszik, hogy a Mavenclad elsősorban a súlyosabb betegek számára lesz jelentős opció. Gondot jelenthet az is, hogy a fekete keretes figyelmeztetésben is szereplő magzatkárosító hatása miatt nem alkalmazható várandós nőknél, valamint olyan nőknél és férfiaknál sem, akik a kezelés időtartama alatt, vagy az azt követő fél évben szeretnének gyereket, márpedig a sclerosis multiplex gyakoribb a nők körében (itt is igaz viszont, hogy az Ocrevus, a Tecfidera, a Tysabri és a Lemtrada sem ajánlott terhesség esetén). Figyelembe véve a fenti előnyöket és hátrányokat, a Bernstein elemzői 2025-re az Egyesült Államokban évi 730 millió dolláros (650 millió eurós) forgalmat, az Európai Unióban pedig 465 millió eurós árbevételt jósolnak, amivel a készítmény valóban a „blockbuster”, azaz a milliárd dolláros kategóriába tartozna. A felsorolt konkurens készítményeken kívül azonban a Mercknek hamarosan újabb versenytárssal is szembe kell majd néznie, mert a Celgene újra benyújtotta az FDA-hoz az egy évvel korábban sikertelenül kérelmezett ozanimod hatóanyagú készítményét, mely a Mayzenthez hasonlóan egy orális S1P-receptor modulátor, és várhatóan relapszáló SM kezelésére is javallattal fog rendelkezni, ha az engedélyeztetés sikeres lesz. Nem kizárt, hogy még az év végéig megérkezik az amerikai piacra a Biogen leányvállalatának, az Alkermes-nek a diroximel-fumarát hatóanyagú új szere is, ami várhatóan leginkább a Tecfiderához (DMT, orális dimetil-fumarát, betegségmódosító terápia]) lesz hasonló, a klinikai vizsgálatok jelenlegi állása szerint elsősorban a tolerálhatóságában lesz majd jobb.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Approves Mavenclad (cladribine) Tablets for Multiple Sclerosis

FDA Approves Cladribine (Mavenclad) for Relapsing MS

FDA Approves MAVENCLAD® (Cladribine) Tablets as First and Only Short-Course Oral Treatment for Relapsing-Remitting and Active Secondary Progressive Multiple Sclerosis

Mavenclad Label (FDA)

Better 8 years late than never: Merck KGaA nabs FDA nod for MS drug Mavenclad

FDA Approves EMD Serono’s Mavenclad as Treatment for RRMS and Active SPMS

Mavenclad® (Cladribine) Tablets Approved by the FDA for Adults with Relapsing Forms of MS, Including Active SPMS

What’s New in MS Research: March 2019

Late 2019 target date for FDA action on potential new treatment for relapsing-remitting MS

hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.