A TDP-43 fehérje szerepe neurodegeneratív kórképekben

A Nature Neuroscience folyóiratban október 31-én jelent meg a Northwestern University kutatóinak tanulmánya, amelyben betegből származó idegszövetek és laboratóriumban tenyésztett humán neuronok vizsgálata során sikerült feltárni, hogy az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) és az FTD (frontotemporális demencia) neurodegeneratív betegségekben hogyan járul hozzá a TDP-43 nevű kóros fehérje az idegsejtek túlzott aktivitásához.

A közelmúltban megjelent tanulmány nemcsak egy régóta fennálló rejtélyre ad választ – nevezetesen arra, hogy miért tüzelnek túl gyakran és túl könnyen az idegsejtek ALS-ben és FTD-ben –, hanem egy új, ígéretes gyógyszerjelöltet is bemutat, amely lassíthatja vagy akár meg is állíthatja a betegség előrehaladását. Az ALS a gerincvelő motoros neuronjait támadja meg, fokozatos izomgyengeséget és sorvadást okozva, és világszerte mintegy 350 ezer embert érint. Az FTD az agy frontális és temporális lebenyeinek sorvadásához vezet, amelyek a személyiség, a viselkedés és a nyelvi funkciók szabályozásáért felelősek; a betegség valamely formájával 1,2–1,8 millió ember él világszerte.

Bár az ALS és az FTD klinikailag eltérő kórképek, mindkettőben közös, ám eddig nehezen magyarázható jelenség az idegsejtek túlzott ingerlékenysége, azaz a neuronális hiperexcitabilitás. Korábbi kutatások kimutatták, hogy szinte minden ALS esetben, valamint az FTD esetek közel felében a TDP-43 fehérje elhagyja normál helyét, a sejtmagot, és a citoplazmába kerül, ahol megzavarja a sejtek normál működését.

A mostani vizsgálat feltárta, hogy a TDP-43 hibás működése megzavarja a KCNQ2 ioncsatorna normál splicing folyamatát. Ez a csatorna egyfajta „fékként” működik, amely megakadályozza a neuronok túlzott tüzelését. Ha ez a fék kiesik, az idegsejtek elektromosan túlingereltté válnak. Az ALS-ben megfigyelt hiperexcitabilitás klinikai jelentőségét az is alátámasztja, hogy az ilyen betegek körében magasabb a halálozási kockázat.

A kutatócsoport egy génspecifikus gyógyszert fejlesztett ki, amely laboratóriumi körülmények között képes volt korrigálni ezt a hibát humán neuronokban, helyreállítva az idegsejtek működését és csökkentve azok túlzott aktivitását. Az alkalmazott molekula egy antiszensz oligonukleotid (ASO), amely – amennyiben klinikailag is biztonságosnak és hatékonynak bizonyul – közvetlen injekcióval juttatható be a központi idegrendszerbe, hasonlóan az epidurális érzéstelenítéshez.

Evangelos Kiskinis, a tanulmány első szerzője kiemelte, hogy az ASO-kezelés révén sikerült megnyugtatni a túlműködő neuronokat, és az idegi aktivitás helyreállítása potenciálisan lassíthatja a betegség előrehaladását. Kiskinis szerint különösen jelentős, hogy sikerült megoldani azt a régóta fennálló kérdést, miért válik az idegsejtek működése túlzottan aktívvá és stresszessé már a sejtpusztulás előtt.

A kutatók betegből származó és laboratóriumban tenyésztett neuronokat, valamint elhunyt ALS- és FTD-betegek agyi és gerincvelői szöveteit vizsgálták. A felfedezett splicing-hiba kizárólag emberi sejtekben fordul elő, egér- és patkánymodellekben nem. A tanulmány szerint azoknál a betegeknél, akiknél súlyosabb volt a KCNQ2 hibás splicingja (mis-splicing), korábban jelentkeztek a betegség tünetei, ami prognosztikai vagy terápiás biomarkerként is hasznosítható lehet.

Kiskinis hangsúlyozta, hogy munkájuk összekapcsolja a betegség két központi jellemzőjét – a TDP-43 patológiát és a neuronális hiperexcitabilitást – egyetlen mechanisztikus útvonalban, és egyúttal új terápiás célpontot is kijelöl. A kutatócsoport jelenleg egy olyan biomarker-teszt kifejlesztésén dolgozik, amely a hibásan lezajlott splicing folyamatból eredő KCNQ2 azonosításán alapul, és korai diagnózist tehet lehetővé. A csapat célja az is, hogy az ASO-terápiát klinikai vizsgálatokban értékelje.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New clue to ALS and FTD: Faulty protein disrupts brain's 'brake' system

TDP-43-dependent mis-splicing of KCNQ2 triggers intrinsic neuronal hyperexcitability in ALS/FTD

Irodalmi hivatkozás:

TDP-43-dependent mis-splicing of KCNQ2 triggers intrinsic neuronal hyperexcitability in ALS/FTD, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02096-w.