Talzenna: újabb mellrák elleni PARP-inhibitor
Az FDA 2018. október 16-án engedélyezte az előrehaladott BCRA-pozitív mellrák kezelésére a Talzenna tablettát. A készítmény szedésére alkalmas betegeket egy szintén engedélyezett diagnosztikai eszközzel választják ki.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) engedélyezte a humán epidermális növekedési faktor receptor-2 negatív (HER2-negatív), helyileg előrehaladott vagy áttétes, örökletes daganatok kialakulására hajlamosító vagy gyaníthatóan hajlamosító BRCA mutáns emlőrák kezelésére a Talzenna (talazoparib) készítményt (kérelmező: Pfizer). A szer 1 mg-os tabletta formában kerül forgalomba, ajánlott napi dózisa 1 mg, hatóanyaga, a talazoparib a PARP-inhibitorok közé tartozik. A készítmény szedését azok a betegek kezdhetik meg, akiket az FDA által már engedélyezett BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic Laboratories) teszttel erre alkalmasnak találnak, azaz feltehetően jó reszponder alany lesznek.
A PARP-inhibitor hatóanyagcsaládról
A PARP-inhibitorok a poli-(ADP-ribóz)-polimeráz (PARP) enzim gátlása révén okoznak sejthalált oly módon, hogy kötődnek a DNS-hez kötött aktivált PARP centrumához, megakadályozzák annak disszociációját, ezzel gátolják a DNS-bázis-kivágó mechanizmusokat. Az osztódó sejtekben a DNS-ben kettős törés következik be, ha a replikáció eléri a PARP–DNS egységet. Ép sejtekben, funkcionáló BRCA1, BRCA2 gének jelenlétében a kettős DNS-töréseket a homológ rekombináns repair mechanizmus kijavítja. BRCA1- vagy BRCA2- mutáció esetén a homológ rekombináns javító mechanizmus elveszti ezt a funkcióját, és alternatív, kevésbé hatékony repair mechanizmusok lépnek életbe. Ezek a javító útvonalak fokozzák a daganatos sejt genomjának instabilitását, ami a sejt pusztulásához vezet (szintetikus letalitás).
Klinikai vizsgálatok, hatásosság
Az FDA az engedélyt a III. fázisú, nyílt elrendezésű EMBRACA vizsgálat adataira támaszkodva adta meg. A vizsgálatot 431 beteg bevonásával végezték, melyben 2:1 arányban randomizálták őket talazoparibbal történő kezelésre, illetve a kezelő orvos által választott kemoterápiára (kapecitabin, gemcitabin vagy vinorelbin). Az eredmények szerint a becsült progressziómentes túlélés (PFS – progression free survival) a talazoparib esetében 8,6 hónap, míg a kemoterápiás kezeléseknél 5,6 hónap volt. A PFS volt a vizsgálat első számú hatásossági végpontja, melyet a vizsgálat vak maszkolású adatiból egy független szakértőkből álló központi testület határozott meg a szolid tumorokra adott válasz értékelési kritériumainak (RECIST) megfelelően. A vizsgálat teljes túlélésre (OS – Overall survival) vonatkozó adatai egyelőre nem állnak rendelkezésre, ám az objektív válaszarány is magasabb volt a talazoparibot szedő betegek körében (62,6%), mint a kemoterápiás kezelések esetén (27,2%). Ezen felül a betegek által jelentett önbevallásos közérzeti értékelés értékei is jobbnak bizonyultak a talazoparib javára. A vizsgálat Houston Egyetemen dolgozó fő szerzője, Dr. Jennifer Litton szerint pont a talazoparibot szedő betegek jobb közérzete volt a leginkább szembetűnő a vizsgálat során.
Mellékhatások, biztonságosság
Az EMBRACA vizsgálatban részt vevő betegek 55%-ánál alakult ki valamilyen 3-4 grádusú hematológiai mellékhatás, a leggyakrabban anemia, ami jóval magasabb, mint a kemoterápiás kezelések esetén (38%). A szerzők szerint azonban a nemkívánatos események többsége nem volt annyira súlyos, hogy abba kelljen hagyni a gyógyszer szedését. A leggyakoribb (≥20%) bármilyen fokú mellékhatások a következők voltak: kimerültség, anemia, émelygés, neutropenia, fejfájás, thrombocytopenia, hányás, alopecia, hasmenés, csökkent étvágy. Az FDA kiemelte, hogy a gyógyszer felírási információi figyelmeztetéseket és elővigyázatossági intézkedéseket tartalmaznak a következők esetére: myelodisplasiás szindróma/ akut myeloid leukémia és embrió-/magzatkárosító hatás.
A készítmény engedélyezési folyamata
A Talzennát az FDA elsőbbségi eljárás keretében (priority review) engedélyezte, ilyenkor a felülvizsgálati időszak a standard eljárás 10 hónapos időtartamával szemben csak 6 hónap. Az FDA idén januárban pedig a reszponder betegek kiválasztásához alkalmazott eszközt is engedélyezte: ez a BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic Laboratories) teszt, mely kísérő diagnosztikai vizsgálatként szolgál még az AstraZeneca és a Merck közös készítménye, a Lynparza (olaparib) alkalmazásához is.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
