Ígéretes kismolekulás hatóanyag koronavírus ellen

A Pittsburghi Orvosi Egyetemen az antitestek szokásos méreténél 10-szer kisebb hatóanyagot fejlesztettek ki, mely úgy tűnik, mellékhatások nélkül képes neutralizálni a SARS-CoV-2 vírust.

 A Pittsburghi Orvosi Egyetem kutatói a Cell folyóiratban szeptember 4-én megjelent cikkükben egy olyan kis méretű, a teljes humán antitestek átlagos méreténél 10-szer kisebb molekulát mutatnak be, amely nagy hatásossággal és specificitással képes neutralizálni a SARS-CoV-2 vírust. Mindezidáig ez a legkisebb biológiai molekula, amely hasznosnak bizonyulhat a koronavírus elleni küzdelemben. Ebből a molekulából kiindulva a kutatók egy Ab8 nevű készítményt alkottak, amely egér és hörcsög modellszervezetekben hatásosnak bizonyult a vírusfertőzés kezelésében és megelőzésében. Kis molekulamérete miatt a szer könnyebben jut be a szövetekbe, ráadásul a nagy molekulákkal összehasonlítva könnyebben is adagolható, például alkalmas lehet akár inhalálásra is, ami különösen előnyös e főleg a tüdőben tüneteket okozó fertőzés esetén. Nagy specificitása miatt az emberi sejtekhez egyáltalán nem kötődik, ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy alkalmazása során elvileg kevesebb mellékhatással kell majd számolni. A készítményt jelenleg négy egyetemen tesztelik (North Carolina (UNC), Texas (UTMB), British Columbia és Saskatchewan).

Az Ab8 hatásmechanizmusa

Ahhoz képest, hogy a Pittsburgh School of Medicine igen gyorsan létrehozott egy startup céget (Abound Bio), amely máris levédette a hatóanyag globális fejlesztési jogait, egész sokat lehet tudni az Ab8 szerkezeti felépítéséről és hatásmechanizmusáról, ezért ezt most módunkban áll egy kicsit bővebben ismertetni. A kutatás során külön előnyt jelentett a pittsburghi csapat számára, hogy soraikban tudhatták azt a Dimiter Dimitrovot, akit nem véletlenül említünk név szerint: ő volt az, aki a 2003-as SARS-járvány során az elsők között izolált neutralizáló antitesteket (a SARS és a SARS-CoV-2 genomjai 80%-ban homológok).

A SARS-CoV-2 vírus az emberi sejtekbe történő bejutáshoz az úgynevezett S (spike, tüske) fehérje receptorkötő doménjét (RBD, receptor binding domain) használja, mely az emberi sejtek felületén található angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) receptorhoz kötődik. A kötődést követően konformációs változás megy végbe az S2 alegységnél, és hat helikális köteg képződik, amely membránfúziót eredményez a vírus és a gazdasejt között. Az RBD olyan immundomináns epitópokat tartalmaz, amelyek képesek neutralizáló antitestek képződését kiváltani az emberi szervezetben, ezek a neutralizáló antitestek pedig védettséget nyújthatnak a vírus ellen. Ilyen potens neutralizáló antitestek izolálásával sok kutatócsoport foglalkozik; az ilyen antitestek immunglobulin G1 (IgG1) formában vannak jelen, melyek molekulatömege 150 kDa körüli. Gyógyszerfejlesztéshez - kisebb méretük miatt - az antitestek egyes doménjei és fragmentumai vonzó alapmolekulák lehetnek, ilyen például a Fab (fragment antigen binding, 50 kDa), az scFv (single-chain variable fragment, 30 kDa) és a VH (heavy chain variable domain, 15 kDa, tehát tízszer kisebb, mint a teljes IgG fehérje). Az izotóppal jelölt antitest-fragmentumok kisebb méretük, jobb szövetpenetrációs képességük miatt jobban használhatók biológiai képalkotó vizsgálatokban, és kiürülésük (clearance) is gyorsabb a teljes, egész antitestekhez képest.

Számítógépes elemzéssel a kutatók egy nagyon nagy, 100 milliárd lehetséges jelöltet tartalmazó kémiai adatbázisból „halászták ki” azokat a molekulákat, amelyek számításba jöhettek (azaz kötődtek a „csalinak” használt koronavírus tüskefehérjéhez), végül az Ab8 fejlesztése során a kutatók egy VH domént használtak alapul. Nem először történt ilyen, korábban például a HIV-1 egyik kötődési helyét is ilyen készítménnyel sikerült blokkolni. A SARS-CoV-2 S trimerének konformációja dinamikus, mindig csak egy RBD található a „fenti”, azaz a neutralizáló antitesteknek kitett pozícióban, míg a másik kettő maszkolva lehet. Itt megint számít a kis molekulaméret, mivel az Ab8 antitestdoménjei az S trimer dinamikus „légzése” (konformációváltozása) során nagyobb eséllyel kötődhetnek a maszkolt RBD epitópokhoz.

Eredmények, felhasználhatóság

A Texasi Egyetem (UTMB, University of Texas Medical Branch) galvestoni laboratóriumában, egy kifejezetten erre szakosodott központban (Center for Biodefense and Emerging Diseases) a kutatócsoport tagjai élő SARS-CoV-2 víruson kezdték meg az Ab8 vizsgálatát több dózis alkalmazásával. Már nagyon alacsony koncentráció esetén is megfigyelhető volt, hogy a szer teljes mértékben képes blokkolni a vírus sejtekbe jutási mechanizmusát. Ezt követően állati modellszervezeteken, egereken vizsgálták a készítményt szintén több dózisban a SARS-CoV-2 egy módosított formájánál. Ismét pozitív eredmény született, mert már a legkisebb alkalmazott koncentráció is tízszeresen csökkentette a fertőzőképes vírusszámot a kontrollhoz képest. Az Ab8 hatásosnak bizonyult hörcsögöknél is, ahol a készítményt már a fertőzés megelőzésére és kezelésére is vizsgálták. A Saskatchewan és a British Columbia Egyetemek kutatói eközben a galvestoni laborból küldött mintákat speciális elektronmikroszkópos technikákkal elemezték és igazolták a készítmény hatásmechanizmusát.

További kedvező tulajdonsága az Ab8-nak, hogy az eddigi vizsgálatok alapján stabilnak tűnik, és az is elképzelhető, hogy a hatóanyag nem igényel majd hűtést sem. Ez a kis molekulamérettel párosulva azt jelenti, hogy ellentétben a legtöbb fejlesztési fázisban levő monoklonális antitesttel, amelyeket intravénásan kell beadni, a készítmény akár bőrön át, vagy inhalálva is a szervezetbe vihető. Ehhez nagyon kapóra jöhet a Pittsburgh-i Egyetem egy korábbi fejlesztése, egy ujjbegynyi méretű gyógyszer-adagoló tapasz, melynek lényege, hogy egy ragtapaszhoz megtévesztésig hasonló, egyébként 400 mikroszkopikus méretű, cukorból készült miniatűr tűt tartalmazó, olcsón gyártható, mégis high-tech szerkezettel adják be a szert egyszerűen a bőrre helyezve. A beadás helyén a beteg nem érez fájdalmat, körülbelül olyan érzés, mint ha egy durvább tépőzárat nyomnának a bőrre.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

High Potency of a Bivalent Human VH Domain in SARS-CoV-2 Animal Models

Pitt Scientists Discover Tiny Antibody Component That is Highly Effective in Preventing and Treating SARS-CoV-2 Infection in Animal Models

University Of Pittsburgh Scientists Discover Biomolecule That May Neutralize Coronavirus

Pitt/UPMC breakthrough could help treat, protect against Covid-19

US: University finds antibody effective against virus

Tiny biologic drug to fight COVID-19 shows promise in animal models

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.