A genom védelmezője

A már - felismert fontossága miatt- 1993-ban a Science címlapjára kerülő p53 molekula képes megakadályozni a rák kialakulását. A genetikai anyag károsodása esetén megállítja a sejtciklust és beindítja a molekuláris javító mechanizmusokat, ha pedig a hiba túl súlyos, a sejt pusztulását eredményező folyamatokat aktiválja. Képességei okán a genom őrzőjeként is emlegetik.

Hiába azonban az őrző léte és felfedezése, a rák az egyik továbbra is leggyakoribb halálok, ugyanis a genom épségét védelmező p53 kikapcsolható. A p53 fehérjét kódoló gén (TP53) mutációi ugyanis számos esetben a róla másolódó fehérje működésképtelenségéhez vezetnek, de az is előfordul, hogy a rákos sejtekben termelődő bizonyos molekulák gátolják a p53 hatását. Az egyik ilyen molekula az MDM2, ami a P53 fehérjéhez kötődve annak lebomlását eredményezi.  

A hatását vesztett p53 molekula helyreállítása a rákkutatás egyik legnagyobb álma. Bár talán ezt a molekulát tanulmányozták legszélesebb körben, eddig a kutatóknak és a gyógyszeriparnak nem sikerült a várt csodaszer megtalálása. Az erőfeszítések egy jó része most a még ép p53 fehérje megerősítésére irányul, attól a gondolattól vezérelve, hogy ha sikerül meggátolni az MDM2-höz hasonló molekulákat abban, hogy túl sok tumorszuppresszor p53 molekulát vonjanak ki a keringésből, marad annyi, hogy kiiktassa a tumorsejteket.

Az elgondolás működőképességét már sejttnyészeteken és állatokon végzett kísérletek bizonyították, és hosszú évek sikertelensége után a klinikai vizsgálatok beindulásának örülhetünk. Az Amgen, Merck, Novartis és a Sanofi-Aventis óriásvállalatok gátlószereit már a szolid tumorok, hematológiai rákbetegségek és a myeloma multiplex kezelésére is tesztelik. Mi több a Roche cég idasanutlijának akut mieloid leukémia (AML) kezelésére történő vizsgálata már a fázis 3 stádiumnál tart. Más hasonló hatásmechanizmusú gátlószerek prosztatarákban, myeloma multiplexben és limfómákban történő alkalmazhatóságát pedig klinikai vizsgálatok korai fázisaiban tesztelik.

A tudósok azt remélik, hogy az ilyen típusú szerek neuroblasztomában is hatásosak lesznek, hisz ez az idegrendszeri daganat, a rendelkezésre álló terápiák ellenére, még a megbetegedett gyermekek felének halálát okozza, és ezzel az egyik leggyakoribb gyermekkori daganatos halálok.

Természetesen ez a megközelítés csak akkor működhet, ha a p53 molekula sértetlen. Ha a fehérjét kódoló TP53 gén mutációt szenvedett, akkor a róla másolódó p53 fehérje is "beteg", ennek korrigálása a másik, de sokkal nehezebb kutatási cél. A mutáció miatt megváltozott p53 fehérje nem csak azt a képességét veszti el, hogy a hibás sejtet öngyilkosságra késztesse, hanem maga is onkogénné válhat, elősegíti a rákos sejtek invázióját, serkenti a metasztázisok létrejöttét vagy a kontrollálatlan proliferációt.

A p53 helyreállítása, a megváltozott molekula visszaállítása érdekében Rommie Amaro és munkatársai néhány éve a p53 szuperkomputerekkel előállított dinamikus modelljét hívta segítségül.

A p53 molekula szimulációja egy kis zsebet mutatott a molekula belsejében. Ez a zseb normális esetben csak kis ideig van nyitva, a mutáció miatt megváltozott molekulákban azonban jóval hosszabb ideig. A zsebhez kötődő molekulák visszaállíthatják a p53 funkcióját.

Az APR 264 pont ebbe a zsebbe kötődve stabilizálja a molekulát, annyira, hogy az képes ismét megfelelően működni. A molekula biztonsági vizsgálatai már 2012-ben megtörténtek, jelenleg már a petefészekrák kezelésére tesztelik fázis 2 vizsgálatban. 

Az új gyógyszermolekula keresés során a Kaiser és Amaro vezette csoport (a feladatra létrehozott biotechnológiai cégben) több, mint 2 millió anyagot vizsgált meg a komputer modell használatával, és 3000 olyanra akadt, amely illeszkedhet a zsebbe. Azt remélik, hogy ezeknek közel 15 százaléka képes a tumorsejtek p53 molekuláját reaktiválni és stabilizálni úgy, hogy azok eredeti feladatuknak megfelelően előidézzék a mutáns sejtek pusztulását.

Úgy tűnik, hogy egyes molekulák valamennyi p53 mutáció esetén hatékonyak, így számos tumortípus ellen bevethetők. a megközelítés további jelentősége, hogy más betegségek, például az Alzheimer kór patogenézisében is fontos szerepet játszanak a megváltozott szerkezetű fehérjék, így ezek gyógymódjainak kifejlesztéséhez is kiindulást jelenthet.

Természetesen a molekulák hatékonysága mellett biztonságosságuk is alapos vizsgálatok tárgya. És azt is az eljövendő évek kutatási fogják tisztázni, milyen következményi vannak a szervezett elromlott mechanizmusa helyreállításának.

Forrás: DocCheckNews