A GRP78 protein a széles körben alkalmazott antiösztrogén szerekkel szembeni rezisztencia hátterében

A Cancer Research című lap július 1-jei számában a munkacsoport arról számolt be, hogy a tamoxifen és fulvestrant befolyásolja az apoptózist szabályozó glukózregulált protein 78-at (GRP78). Ennek nyomán az apoptózis leáll és helyette autofágia indul be, melynek során a sejtek „megeszik” és megemésztik a gyógyszer által károsított sejtkomponenseket, ami elegendő tápanyaghoz juttatja őket a túléléshez.

A fenti megfigyelések arra utalnak, hogy a GRP78-at gátló új célzott szerek megoldást kínálhatnak azon nők tízezrei számára, akiknél rezisztencia jelentkezik az antiösztrogén szerekkel szemben. Az emlőrákok több mint 70 százaléka expresszál ösztrogénreceptorokat, melyek elősegítik a tumor növekedését, ám az ilyen esetek körülbelül egyharmadában hatástalannak bizonyulnak a receptorokat megcélzó kezelések.

„Tekintettel arra, hogy a GRP78 ilyen fontos szerepet játszik a gyógyszerrezisztencia kialakulásában, igen előnyös lenne, ha sikerülne olyan gyógyszereket kifejleszteni, melyek e proteint veszik célba” – emeli ki Katherine Cook, a Georgetown University Medical Center onkológus professzora, aki hozzáteszi, hogy már jelenleg is kipróbálás alatt áll többféle GRP78-inhibitor, de ezek még nem jutottak el a humán klinikai vizsgálatok stádiumába.

A mostani vizsgálat nemcsak abból a szempontból első, hogy igazolta a GRP78 szabályozó szerepét a tamoxifennel és fulvestranttal szembeni rezisztenciában, hanem abból a tekintetben is úttörő jelentőségűnek tekinthető, hogy feltárta azokat a mechanizmusokat is, melyek révén a GRP78 közvetlenül kontrollálja az autofágiát.

„Egyelőre nem sokat tudunk arról, hogy az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákok némelyike miért nem reagál a kezelésre, illetve a kezdeti terápiás választ követően végül is miért alakít ki szerzett rezisztenciát az alkalmazott gyógyszerekkel szemben – mondják a kutatók. − Az általunk most felfedezett újfajta jelút jelentős hatást gyakorolhat a sejtekben lezajló folyamatokra, és eddig nem remélt perspektívákat nyithat a sejten belüli stresszhatásban, apoptózisban és autofágiában szerepet játszó folyamatok közötti kölcsönhatások jobb megismerése felé.”

A most közzétett vizsgálat annak a kutatássorozatnak az újabb eleme, melynek során a Georgetown University szakemberei igyekeznek feltárni az antiösztrogén szerekkel szembeni rezisztencia részleteit. A Cancer Research című lapban ez év márciusában nyilvánosságra hozott közleményükben például az URP (unfolded protein response) jelenségéről írnak, mely a gyógyszeresen kezelt emlőráksejtekben aktiválódik. „A ráksejtek gyors növekedése következtében a tumoroknak nincs elegendő energiájuk ahhoz, hogy a fehérjéket a megfelelő irányba fordítsák. A sejtekben így felszaporodnak a nem megfelelő térbeli orientációjú proteinek, melyek az UPR triggereként hatnak – magyarázza dr. Cook. − Az egészséges sejtekben az UPR protektív hatású, amennyiben azonban a stimulusok egy bizonyos időnél hosszabban érvényesülnek, úgy az UPR inkább a sejtek pusztulása irányában kezd el hatni. Vizsgálataink azt jelzik, hogy a ráksejtek a túlélésük érdekében hasznosítják a UPR-t.”

A mostani vizsgálat alaphipotézise az volt, hogy a GRP78 a UPR alapvető szabályozó tényezője, ezáltal elősegíti az antiösztrogénekkel szembeni rezisztencia kialakulását azáltal, hogy megakadályozza a stresszhatásnak kitett sejtekben a programozott sejthalál beindulását és autofágiát. Ennek következtében a sejtek megszabadulnak a kóros térbeli szerkezetű fehérjéktől, ugyanakkor megfelelő tápanyag áll rendelkezésre a ráksejtek számára.

Amikor a kutatók gátolták a GRP78-at azokban a sejtekben, melyek rezisztenciát mutattak az antiösztrogén szerekkel szemben, akkor ez elősegítette a sejthalált, ugyanakkor gátolta az autofágiát. A végeredmény: az elpusztult sejtek számának növekedése. Emellett azt is megállapították, hogy a GRP78 semmilyen szerepet nem játszik azokban a sejtekben, amelyek korábban sem reagáltak az antiösztogén terápiára, ami azt jelzi, hogy a kezdeti rezisztencia és a csak később kialakuló, szerzett rezisztencia hátterében eltérő biológiai folyamatokat kell keresnünk. Ezt a kutatók annak bizonyítékaként értékelik, hogy a szerzett rezisztencia tulajdonképpen adaptív válasz a környezeti körülmények megváltozására. Azt is megjegyzik, hogy nemcsak emlőrákban, hanem más tumortípusokban, illetve az antiösztrogén kezelésen kívül egyéb kemoterápiák kapcsán is megemelkedik a GRP78 szintje.

„Az az alapelv, miszerint a GRP78 az apoptózissal és autofágiával kapcsolatos celluláris folyamatokba avatkozik be, felveti azt a provokatív kérdést, hogy e jelút befolyásolása szélesebb körben alkalmazható lehet-e, illetve azt az általános stresszválasz egyik formájaként kell-e értelmeznünk” – zárja az ismertetést a kutatás vezetője.