A mikrobiom összetétele, változása a hüvelyben

„SZEXUÁLIS EGÉSZSÉGÜNK A JÖVŐ NEMZEDÉK EGÉSZSÉGÉNEK KULCSA.” DICZFALUSSY EGON

A vagina és az ektocervix fizikai és kémiai barriert jelentenek a behatoló kórokozók ellen, struktúrájuknak és a cervikovaginális folyadéknak köszönhetően védik a mikrobiótát. Az egészséges hüvelyflóra savas kémhatású, a savasságot a Lactobacillus fajok (L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii, L. iners) biztosítják annak érdekében, hogy megvédjék a hüvelyt más kórokozóktól. Ezeket a baktériumokat tekinthetjük a hüvelyi egészség biomarkereinek.¹

Az életkorral összefüggő változások ellenére is egységesebb a hüvelyi mikrobiom összetétele, mint a száj vagy a bél mikrobiomjáé. A baktériumközösségek viszonylag stabilak, de nagy különbségek mutatkoztak a vizsgált egyének között. A kor előrehaladtával, menopauza alatt vulvovaginális atrófia alakul ki.²

A reproduktív életkorba érkező nők mikrobiótáját a Laktobacillusok dominanciája jellemzi. A mikrobióta összetétele változó. Függ attól, hogy a nő hüvelyi úton vagy császármetszéssel született-e. Függ az életkortól is.² Megváltozik a várandósság ideje alatt, és a megváltozott összetételű mikrobiom szerepet játszhat a koraszülés kialakulásában. A védelmet nyújtó hatás irrigálószerek túlzott használatával csökkenhet.

BAKTERIÁLIS VAGINÓZIS ÉS VAGINITISZ

A bakteriális vaginózis (BV) – magas reinfekcióval, rekurranciával, perzisztenciával, relapszusokkal, biofilmképzéssel – a 20 éve alkalmazott antibiotikumterápia ellenére is a női szexuális egészség enigmája.^3,4 A BV-s hüvely ökológiai rendellenessége, etiológiája ismeretlen, patogenezise nehezen értelmezhető. BV alakul ki a hüvelyi Laktobacillusok által fenntartott egyensúly hiánya esetén (1. ábra).

Vaginitisz betegségben a normál hüvelyi mikrobiótát anaerob baktériumflóra váltja fel. A következő kórokozók fordulnak elő bakteriális vaginózis esetén: Gardnerella vaginalis, Candida albicans, Trichomonas vaginalis. A méhnyak gyulladását Chlamydia trachomatis és Neisseria gonorrhoeae okozhatja. Egyéb kórokozók lehetnek a Streptococcus agalactiae, Streptococcus fecalis, Listeria, Haemophilus és a Bacteroides fragilis.⁶

HOGYAN FERTŐZŐDIK KÓROKOZÓKKAL A MÉH?

Fogantatás előtt is kimutathatók kórokozók tünetmentes nők méhében. A szájüregből hematogén disszemináció révén kerülhetnek a magzatba. A kórokozó baktériumok leggyakrabban a vagina felől, a cervixen keresztül migrálnak a méhbe, deciduitiszt, chorioamnionitiszt okozva. Trigger mechanizmus révén proinflammatorikus citokin képződés indukálódik, prosztaglandinok szabadulnak fel, miometriális kontrakciók jelentkeznek, és beindul a koraszülés. Azokban az esetekben, amikor a várandós asszony hüvelyében nem a Laktobacillusok dominálnak, megnövekszik a koraszülés esélye. A BV, az aerob vaginitisz, az átmeneti flóra és az alacsony számú Laktobacillus flóra prediszponáló tényezők a koraszülés kialakulására. A hüvelyi mikrobiom összetétele egyénenként eltérő lehet BV diagnózisa esetén, legtöbbször Gardnerella vaginalis, Prevotella és Bacteroides fajok, valamint Mycoplasma hominis van jelen nagy koncentrációban. Aerob vaginitiszben Laktobacillusok helyett Staphylococcusok, B csoportú Streptococcusok, Escherichia coli és Enterococcusok mutathatók ki. Az átmeneti flóra esetén domináns Lactobacillus mikrobióta és domináns BV flóra van jelen.⁷

„REPRODUCTIVE HEALTH IS A STATE OF COMPLETE PHYSICAL, MENTAL AND SOCIAL WELL-BEING AND NOT MERELY THE ABSENCE OF DISEASE ...” (A REPRODUKTÍV EGÉSZSÉG A TELJES FIZIKAI, MENTÁLIS ÉS SZOCIÁLIS JÓLÉT ÁLLAPOTA, S NEM CSUPÁN A BETEGSÉG HIÁNYA) AZ ENSZ KÖZGYŰLÉS 49. ÜLÉSÉNEK 128. HATÁROZATA, 1994

VÁRANDÓSSÁG, KORASZÜLÉS

Az áldott állapotot tekinthetjük védett állapotnak is. A várandósság ideje alatt ritkán fordulnak elő genitális infekciók. Ha kimutatunk is kórokozókat, nem minden esetben fordul elő patológiás folyamat. Megfigyelhetők antiinflammatorikus mediátorok és az endotoxintolerancia indukciója.⁸ A hüvelyi úton született újszülöttek esetében a Lactobacillus fajok, a császármetszéssel születettek körében a bőrflórához tartozó Staphylococcus fajok dominanciája figyelhető meg.

A koraszülések 40–50%-ában kimutathatók baktériumok. Balázs és mtsai9 2009 és 2012 között négy északkelet-magyarországi megyében szült 18 ezer nő adatait elemezték. A roma származásúak között magasabb volt a koraszülöttek és a kis súlyú újszülöttek aránya: 10%-nak találták a koraszülöttek arányát a romák és 7,9%-nak a nem romák között, a legfeljebb 2500 grammal születettek arányát pedig 14,2%-nak a romák és 7,6%-nak a nem romák között. Kockázati tényezők voltak a szegényesebb táplálkozás, a dohányzás, az iskolázottság és az egészségnevelés hiánya, ≥3 gyermek, várandósság alatti alkoholizálás és alacsony szocioökonómiai státus.

HÜVELYFLÓRA ÉS FERTŐZÉSEK, KARCINÓMÁK

Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, herpes simplex vírus I és herpes simplex vírus II típusok, humán papillómavírus (HPV-) és HIVinfekciók fordulnak elő leggyakrabban. A normál vaginális mikrobióta és barrier protektív hatással bír bizonyos szintig a HIV-fertőzésre és más nemi úton terjedő fertőzésekre. Epidemiológiai tanulmányok meggyőzően bizonyítják, hogy ezek a kórokozók megzavarják a vaginális mikrobiomot (VMB), nevezetesen az átmeneti flóra és a BV növelik a HIV-fertőzés kockázatát.¹⁰ A vagina feltehetően nagy valószínűséggel fogékony a sejthez társult HIV-re pubertás előtt és a menopauza után.¹¹

A hüvely mikrobiótájának perturbációja különböző tünetekkel jár: fájdalommal, szexuális diszfunkcióval, vizeletürítési panaszokkal.¹² Bár a bél és a hüvely mikrobiótája egymástól szeparált, ha a barrier sérül, patogén baktérium transzlokáció alakulhat ki, ami alacsony fokozatú gyulladásos folyamattá alakul, és más megbetegedéshez vezethet, karcinómát is beleértve.¹³ Az uterus karcinómája miatt sugárkezelésen átesett nők hüvelyatrófiáját figyelték meg Dinkelspiel és mtsai.¹⁴ Jelenleg még hiányosak az ismereteink a bél- és a hüvelyi mikrobiom, valamint a nőgyógyászati karcinómák összefüggésének kutatási eredményeit illetően, a közeljövőben áttörés várható.

TOVÁBBI MEGJEGYZÉSEK

Kezelések hatása a mikrobiomra.
Az orális és lokális metronidazol az elsőként választandó terápia a BV és a T. vaginalis kezelésére.¹⁵ Az amerikai járványügyi hatóság (CDC) a nem várandósok részére alternatívaként a tinidazol tablettát és gélt engedélyezte. Vicariotto és mtsai¹⁶ javasolták a L. fermentum LF15 (DSM 26955) és a L. plantarum LP01 (LMG P-21021) alkalmazását, mert hatásosak akut Gardnerella-fertőzésekben, szignifikánsan javítják a komfortérzést.

A normál hüvelyflóra helyreállításának lehetőségei. A BV kialakulása és kezelése után felmerül az igény a hüvely ökoszisztémájának helyreállítására. A gyógyulás eredményesebb és gyorsabb, a rekurrens fertőzések megelőzhetők a kórokozók eradikációjával, az ezt követő lokális prebiotikum (jótékony hatású baktériumok növekedését elősegítő szerek) és probiotikum (élő mikroorganizmusok) kezeléssel. A felsorolt kezelési eljárásokkal a vagina rekolonizálható.¹⁷

Modern mikrobiom-vizsgálati módszerek.
Kenyon és mtsai¹⁸ a molekuláris szekvenálási módszerekkel 5–8 klaszterbe sorolták a VMB-t. Ebből egy klaszter jellemzi a BV típusú asszonyok mikrobiomját. A nagy kockázatú nők esetében három klaszter is jelen lehet a VMB-ben. Noha a VMB stabil, a BV mégsem tekinthető önálló entitásnak. Huang és mtsai¹⁹ a VMB nem várt komplexitását tárták fel „mély” szekvenciaanalízissel. A jelenség további kutatásokat igényel a rekurrens fertőzések és a koraszülés elkerülése érdekében. A hüvelyflóra és a női genitális traktus karcinómái közti összefüggést piroszekvenálási módszerrel vizsgálják a kutatók.

KONKLÚZIÓ

Nem jelenthetjük ki egyértelműen, hogy a Laktobacillusok által dominált VMB az egészséges hüvely mikrokörnyezete és hogy a BV a leggyakrabban leírt polibakteriális diszbiózis következménye. A kiterjedt diszbiózis jól korrelál a Nugent-pontszámmal, a vagina pH-jával, ugyanakkor nem mutatható ki korreláció az Amsel-kritériumokkal. A L. crispatus jótékonyabb hatású, mint a L. iners. A diszbiózis következetesen összefüggést mutatott a HIV, HPV és T. vaginalis fertőzésekkel. A Candida fajokkal történt hüvelykolonizáció sokkal általánosabb domináns Lactobacillus VMB esetén, mint diszbiózisban.²⁰

A Human Microbiome Project (HMP) konzorciuma beszámolt a humán mikrobiom összetételéről, struktúrájáról 300 egészséges felnőtt 18 testtájékáról gyűjtött minták alapján. Különböző testtájékokról származó mintákból szoros összefüggést mutattak ki a gyermekkorban anyatejjel tápláltak között nemük, iskolázottságuk és társadalmi helyzetük szerint. A száj és a bél mikrobiomja eltérő volt, a mikrobiom taxonómiai összetétele is különbözött. A száj mikrobiomja volt a legkevésbé stabil. A hüvely és a bél mikrobiomjai stabilak voltak.²¹

Irodalom:
1. Petrova MI, Lievens E, Malik S, et al. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Front Physiol 2015;6:81
2. Zapata HJ, Quagliarello WJ. The Microbiota and Microbiom in Aging: Potential Implications in Health and Age-Related Diseases. J Am Geriatr Soc 2015;63:776–781
3. Deák J, Nagy E, Gardó S. Bakteriális vaginózis. In: Czirok É, szerk. Klinikai és járványügyi bakteriológia. Melánia Kiadó, Bp., 1999
4. Bradshaw CS, Brotman RM. Making inroads into improving treatment of bacterial vaginosis – striving for long-term cure. BMC Infectious Diseases 2015;15:292
5. Aldunate M, Srbinovski D, Hearps AC, et al. Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis. Front Physiol 2015;6:164
6. Hainer BL, Gibson MV. Vaginitis: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician 2011;83(7):807–815
7. Witkin SS. The vaginal microbiom, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection-related preterm birth. BJOG 2015;122:213–219
8. De Andrade Ramos B, Kanninen TT, Sisti G. Microorganisms in the female genital tract during pregnancy: tolerance versus pathogenesis. Am J Reprod Immunol 2015;73:383–389
9. Balázs P, Rákóczi I, Grenczer A, et al. Risk factors of preterm birth and low birth weight babies among Roma and non-Roma mothers: a population-based study. Eur J Public Health 2013;23(3):480–485
10. Buve A, Jespers V, Crucitti T, et al. The vaginal microbiota and susceptibility to HIV. AIDS 2014;28:2333–2344
11. Cone RA. Vaginal Factors and Cell-Associated HIV. JID 2014;210:S3, 617–621
12. Chase D, Goulder A, Zenhausern F, et al. The vaginal and gastrointestinal microbioms in gynecologic cancers: a review of applications in etiology, symptoms and treatment. Gynecol Oncol 2015;138(1):190–200
13. Schwabe RF, Jobin C. The microbiom and cancer. Nat Rev Cancer 2013;13(11):800–812
14. Dinkelspiel HE, Wright JD, Lewin SN, et al. Contemporary clinical management of endometrial cancer. Obstet Gynecol Int 2013:583891
15. Sobel R, Sobel JD. Metronidazole for the treatment of vaginal infections. Expert Opin Pharmacother 2015;16(7):1109–1115
16. Vicariotto F, Mogna L, Del Piano M. Effectiveness of the Two Microorganisms Lactobacillus fermentum LF15 and Lactobacillus plantarum LP01, Formulated in Slow-release Vaginal Tablets, in Women Affected by Bacterial Vaginosis. J Clin Gastroenterol 2014;48:S106–112
17. Palmeira-de-Oliveira R, Palmeira-de-Oliveira A, Martinezde- Oliveira J. New strategies for local treatment of vaginal infections. Adv Drug Deliv Rev 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j. addr.2015.06.008
18. Kenyon CR, Osbak K. Recent progress in understanding the epidemiology of bacterial vaginosis. Curr Opin Ob Gyn 26 (6):448–454
19. Huang B, Fettweis JM, Brooks JP, et al. The changing landscape of the vaginal microbiom. Clin Lab Med 2014;34(4):747–761
20. Van de Wijgert JHHM, Borgdorff H, Verhelst R, et al. The Vaginal Mikrobiota: What Have We Learned after a Decade of Molecular Characterization? PLoS ONE 2014;9(8):e105998. DOI: 10.1371/journal.pone.0105998
21. Ding T, Schloss PD. Dynamics and associations of microbial community types across the human body. Nature 2014;509(7500):357–360