Adenoid cysticus carcinoma terápiája

Az adenoid cysticus carcinoma (ACC) a nyálmirigyeket érintő második leggyakrabban előforduló rosszindulatú daganat, melyre lassú és tünetmentes fejlődés, ugyanakkor agresszív klinikai lefolyás és nagy arányú lokális recidíva, illetve távoli áttétképződés jellemző. Az ACC hatékony kezelése igen szegényes; a sebészi eltávolításon túl a besugárzásnak van jelentékeny haszna, azonban ezek kombinációja ellenére is igen gyakran jelentkezik helyi kiújulás és mind ez idáig standard kemoterápiás vagy célzott terápiás lehetőséget sem ismerünk. Validált sejtvonalak és ismert biomarkerek hiányában a hatékony terápiás lehetőségek kifejlesztése is igen nehézkes, így az ACC kezelése jelenleg zsákutcában áll.

Áttekintő közleményükben Yarbrough és egyesült államokbeli munkatársai összefoglalják az ACC-val kapcsolatos eddigi tudásunkat, különös hangsúlyt fektetve a betegség terápiás lehetőségeire és ismertetik az új terápiás lehetőségek előtt utat nyitó friss kutatási eredményeket. Nyilvános adatbázisok alapján végzett elemzésükben a szerzők azt találták, hogy a klinikai tanulmányok szerint a leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás szerek (gemcitabin, paclitaxel, cysplatin, mitotraxon, epirubicin, vinorelbin) monoterápiában szinte teljes eredménytelenek: az ACC-ban szenvedő betegek körében csupán igen kis arányban és igen rövid ideig tartó javulást hoznak. A kombinált kemoterápia alkalmazása (leggyakrabban cysplatin, doxorubicin és cyclophosphamid tartalmú) szintén szegényes objektív klinikai választ eredményez, így ezek sem szerepelnek a standard ajánlások között; pusztán palliatív terápiaként alkalmazhatóak. Célzott molekuláris kezelési lehetőségek egyik legalkalmasabb célpontjának a c-KIT tekinthető, hiszen ez az ACC esetek közel 90%-ában expresszálódó tirozin-kináz. Ígéretessége ellenére az ACC esetek tirozin-kináz inhibitorral (imatinibbel) való kezelése klinikailag mindeddig szintén nem bizonyult hatékonynak. Részben epithelialis tumor révén az ACC esetek EGFR elleni célzott terápiája is felmerülhet; gemcitabin, lapatinib, illetve cetuximab alkalmazása is csupán platinavegyületekkel való kombinációban hozott mérsékelt sikert. Tekintettel azonban a daganat kezelésével kapcsolatos nehézségekre, ez a terápiás kombináció megfontolandó előrehaladott ACC esetekben. Jelenleg is zajlanak vizsgálatok a nukleáris exportot gátló selinexor, a mikrotubulus képződést gátló epirubicin, valamint a PD-1 inhibitor pembrolizumab hatékonyságával kapcsolatban, e vizsgálatok eredményeit azonban még nem közölték. Az egyre szélesebb körben elterjedt teljes genom szekvenálás további lehetséges célpontok feltárásához segíti hozzá a kutatókat. Az ACC sugár-, illetve kemoterápiával szembeni rezisztenciájának hátterében egyes feltételezések szerint a daganat őssejtszerű jellegzetességet hordozó sejtcsoportjai állhatnak. Legújabb kutatások alapján az őssejtszerű mintázat kialakításáért a NOTCH-, illetve FGF-jelátviteli folyamatokat érintő mutációk tehetők felelőssé, melyek a velősánc eredetre jellemző tulajdonságok kialakításában játszanak szerepet. Az ACC-ben már régóta ismert a MYB onkogén is a velősánc progenitor régiójában expresszálódik és ismert kromoszomális aberrációja révén a MYB-NFIB fúziós gén kialakításában vesz részt. Nemrégiben beszámoltak arról is, hogy a fúziós gén kialakulása nélkül is megjelenhet a MYB fokozott expressziója, illetve igazolták, hogy az további génekkel való fúzióra is képes, felvetve további potenciális terápiás célpontok meglétét. Nemrégiben igazolódott továbbá a velősánc eredetű őssejt gén marker SOX-10 ACC-kben való gyakori (több mint 90%-ban megjelenő) expressziója is, mely egy igen jelentős előrelépésnek számíthat a későbbi terápiás lehetőségek bővítése terén.

Az ACC mindeddig sikertelennek bizonyuló célzott molekuláris kezelésében átütő változást jelenthetnek a nemrég megjelent kutatási eredmények, melyek az ACC daganatos őssejtjeinek meglétét és azok potenciális célozhatóságát helyezik középpontba, a betegség gyógyíthatóságát remélve.

Forrás: Laryngoscope Investig Otolaryngology