Angiotenzin-receptor blokkolók és a rák-kockázat

Dr. Ilke Sipahi (Acibadem University Medical School, Istanbul) a PLOS One -ban márciusban a daganatos betegségek kockázatnak (különösen a tüdőrák kockázatának) a gyógyszer-expozíció mértékével arányos emelkedését mutatta ki. Az ARB-k összdózisa eredményei szerint kapcsolatban áll a rák kockázatával, és az összefüggés akkor válik igazán szignifikánssá, amikor a beteg legalább 3 évig szedi a maximális napi ARB-adagot.

A 2010-ben a Lancet Oncology-ban megjelent első feldolgozásban Dr. Sipahi és munkatársai megfigyeléses vizsgálatok alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a nagy adagban, hosszú ideig szedett ARB-k emelik a rák-kockázatot. Viszont a 2011-ben a Journal of Hypertension-ban megjelent amerikai tanulmányban az ARB Trialist Collaboration és az FDA nem tudták igazolni a daganatos kockázat szignifikáns emelkedését – igaz, hogy a 15 tanulmányban alkalmazott ARB dózisok nem voltak egységesek: egyesek hosszú ideig szedtek nagy dózisokat, mások rövidebb ideig kaptak alacsonyabb adagokat.

Márpedig a rákos kockázat szempontjából az expozíció mértéke nagyon fontos: pl. napi 2-3 cigaretta egy évig tartó használata és a 40 évig naponta elszívott 2 doboz cigaretta következményei lényegesen különböznek, és nincs ez máshogy a gyógyszerekkel sem. Dr. Sipahi szerint maximális napi ARB adaggal kezelt 120 betegnél 4,7 év után egy plusz rákbetegség keletkezik és 464 ARB-szedő betegenként 1 plusz tüdőrák jelenik meg. A világ mintegy 200 millió, ARB-t szedő betegénél ez 4,6 év alatt potenciálisan 1,7 millió plusz rákbetegséget (430.000 tüdőrákot) jelent.

Az analízisben a 15 vizsgálatban alkalmazott ARD dózisokat és az adagolás hosszát értékelték, és mérték, hogy milyen gyógyszer-expozíciókkal összefüggésben jelentkezett szignifikáns daganatos kockázat. Összesen 74.021 beteg kapott napi maximális ARB adagot (172.389 személy/év hosszan), 61.197 beteg szerepelt kontrollként. Erősen szignifikáns összefüggést láttak az ARB kumulatív expozíciója és az összes daganatos betegség között (regresszió meredeksége = 0,007, 95%CI 0,03-0,11, P<0,001) és a tüdőrák között (regresszió meredeksége: 0,16, 95%CI 0,05-0,27, P=0,003). Azokban a vizsgálatokban, melyekben a maximális adagot 3 évnél hosszabban alkalmazták, statisztikailag szignifikánsan emelkedett a különböző daganatos betegségek összesített kockázata (RR: 1,11, 95%CI 1,03-1,19, P=0,006). Szintén statisztikailag szignifikánsan emelkedett a tüdőrákok kockázata, amennyiben a kumulatív expozíció hosszabb volt, mint 2,5 év (RR: 1,21, 95%CI 1,02-1,44, P=0,03). Viszont azokban a vizsgálatokban, melyekben a kumulatív ARB expozíció alacsonyabb volt, nem emelkedett sem az összes daganat, sem a tüdőrák kockázata.

A kumulatív expozíció és a kockázat kapcsolata nem volt összefüggésben avval, hogy a beteg angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlót szedett-e, illetve mit kaptak a kontroll betegek, de adatok hiányában nem tudták értékelni a betegek olyan egyéni jellemzőit, mint az életkor vagy a dohányzás. Dr. Sipahi nem ismeri az összefüggések mögötti mechanizmusokat, de felhívta a figyelmet arra, hogy az ARB szintézis során megjelenő esetleges carcinogenitás miatt ezrével vontak vissza ARB-ket. Arra is hivatkozott, hogy az ARB-k a többi vérnyomáscsökkentő szerrel ellentétben nem csökkentik a szívinfarktusok kockázatát, ami miatt azt a következtetést vonta le, hogy „más vérnyomáscsökkentő

Az ARB-k és a rák közötti összefügésre már 2013-ban rámutatott az FDA szenior szakértője, Dr. Thomas Marciniak, de ez az elemzés csak az FDA website-on található meg, és nem tartalmazott dózis-válasz összefüggést.

Az FDA szóvivője válaszában megjegyezte, hogy az FDA folyamatosan értékeli, követi, minőségileg ellenőrzi a különböző készítményeket és amennyiben új és eddig nem ismert biztonsági és minőségi kockázat merül fel, sürgősen reagál a problémára.

A vizsgálatok szintjén maradó analízisek korlátai

A tanulmány értékelésére felkért statisztikai szakértő Dr. Andrew Althouse (University of Pittsburgh, Pennsylvania), megerősítette, hogy az ARB-k és a daganatok kockázata közötti összefüggés vizsgálatának tartalmaznia kell a betegek egyedi adatait, az egyéni beteg-adatok nélkül ugyanis nagyon nehéz bármilyen következtetést levonni. Az elemzésben használt meta-regressziós analízis nem tudja megfelelően felbecsüli az ARB expozíció és a daganatok kockázata közötti kapcsolatot. Annak a következtetésnek a kimondásakor, hogy a hosszabb megfigyelési idő (és a hosszabb gyógyszer-expozíció) során nőni fog a daganatos betegségek kockázata az ARB csoportban a nem-ARB-s csoporthoz képest, nem vették figyelembe az egyes betegek követési idejét, illetve a két betegcsoport követési idejét. Mivel az ARB-k csökkentik a kardiovaszkuláris betegségek és a szívhalál kockázatát, és így több beteg marad életben az ARB-ket szedő csoportban a daganatok ellenére is.

Kardiológus vélemény

Dr. Franz Messerli (University of Bern, Svájc) szerint a Sipahi-féle meta-analízis azt sugallja, hogy az ARB-k használatával nő a daganatok száma, de az öregedés folyamán – egészen az egyén haláláig – a kardiovaszkuláris és daganatos betegségek „versenyben állnak” egymással. Ha egy kezelés megvéd a kardiovaszkuláris halálozással szemben, azzal megnöveli a daganatos halálozás kockázatát. Az ACE-gátlók és az ARB-k fej-fej melletti összehasonlítása azt mutatja, hogy azonos hatással vannak a szívinfarktusra, stroke-ra, a kardiovaszkuláris halálozásra és a végstádiumú vesebetegségre.

Dr. George Bakris (University of Chicago Medicine) szerint bár ebben a vizsgálatban kissé növekedett a daganatok - különösen a tüdődaganatok – száma az ARB-ket 3 évnél hosszabban alkalmazóknál, de ez teljesen figyelmen kívül hagyható a kardiovaszkuláris kockázatok csökkenéséhez képest. Ez a hatás a szerzők szerint az ACE-gátlóktól függetlenül is megjelent, de nem tudták felbecsülni a rák – és különösen a tüdőrák - két legfontosabb kockázati tényezőjét, a dohányzást és az életkort. Azt is megemlítette, hogy a karcinogén nitrozamin- és acido-vegyületek miatti szennyeződések miatt visszahívásra került több ARB készítmény is.

Forrás:

Hughes S. ARBs and cancer risk: new meta-analysis raises questions again. Medscape Medical News. March 02, 2022.

Sipahi I. Risk of cancer with angiotensin-receptor blockers increases with increasing cumulative exposure: Meta-regression analysis of randomized trials. PLOS One. Published on March 2, 2022. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263461

Sipahi I, Debanne S, Rowland DY, et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet Oncology, Published June 14, 2010. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70106-6

The ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138 769 individuals. Journal of Hypertension 2011;29(4):623-635. doi: 10.1097/HJH.0b013e328344a7de

Nissen SE. Angiotensin-receptor blockers and cancer: urgent regulatory review needed. Lancet Oncology. Published June 14, 2010. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70132-X.