Az optikai koherencia tomográfia és a sclerosis multiplex: újdonságok a mindennapi alkalmazás és a klinikai vizsgálatok terén

Take Home Message

Az OCT mind a neurodegeneráció progressziójának, mind a terápia hatásosságának hosszú távú monitorozására alkalmas eszközzé válhat a jövőben.

Bevezetés

A sclerosis multiplex (SM) a központi idegrendszer (KIR) krónikus autoimmun, demyelinizációs betegsége. Bár a betegek 30-70%-ában alakul ki akut látóideg-gyulladás (ON), a post mortem patológiai vizsgálatok szerint szinte minden betegben kimutathatók demyelinizációs plakkok a látóidegen. Az optikai koherencia tomográfia (OCT) közeli infravörös fény segítségével képes keresztmetszeti vagy háromdimenziós képet alkotni a retináról. Tekintve, hogy szinte minden SM-re jellemző patológiai folyamat végbemegy a retinán is, a retina vizsgálata lehetőséget nyújt ezeknek a folyamatoknak (elsősorban az axonális és neurodegenerációnak) noninvazív, képalkotó vizsgálatára. A legbelső retina réteg, a stratum opticum („retinal nerve fiber layer” [RNFL]) axonjai, melyek a látóidegfőben összeszedődve a látóideget alkotják és a ganglion sejtek rétegéből („ganglioncell layer” [GCL]) származnak, csak a szemből való kilépést követően válnak myelinizálttá. A látóidegben a különböző gyulladáshoz köthető folyamatok retrográd axonkárosodást hoznak létre, melyek áttevődve a RNFL és a GCL OCT-vel kimutatható atrófiáját okozzák.

Ez idáig az OCT-t a macula és a peripapilláris régió vizsgálatára használták SM-ben. Húsz éve mutatták ki először a peripapilláris RNFL (pRNFL) elvékonyodását SM-betegekben. Azóta a macularis GCL és belső hálózatos réteg (GCIPL), az átlagos macula-vastagság (AMT) vagy a teljes macula-térfogat (TMV) mérései még megbízhatóbb eredményeket adtak. A patológiai vizsgálatok eredményeivel összhangban az OCT vizsgálatok a külső és belső szemcsés réteg (ONL és INL) vastagságában is változásokat találtak.

Szubklinikus látóideg-érintettség az SM teljes lefolyása során észlelhető. A GCIPL vékonyodása mind az agyi atrófiával, mind az új T2 léziók kialakulásával, emellett a klinikai relapszusokkal és a progresszióval is összefüggést mutat. Az INL kezdeti vastagsága – elsősorban relapszáló-remittáló (RRSM) SM-ben – előre jelzi az új relapszusokat, a klinikai progressziót, az új T2 léziók és a kontraszthalmozó léziók kialakulását. A mikrocisztás makulaödéma (MMO), ami a betegek kb. 5%-ában van jelen, mind a vizuális, mind a globális kimenetelt tekintve rosszabb prognózist jelent.

Egyre több bizonyíték mutatja, hogy az OCT, elsősorban a GCIPL atrófia mérése, az SM különböző aspektusainak biomarkere lehet. Ebben az összefoglalóban a szerzők a jelenlegi klinikai gyakorlat és a klinikai kutatások szempontjából is körüljárták az OCT szerepét.

Az OCT gyakorlati alkalmazása SM-ben

A retina szerkezete és a vizuális funkciók közötti összefüggés

A vizuális kiváltott válasz (VEP) vizsgálat a klinikus és szubklinikus ON kimutatásának „gold standard” módszere, ami bár nem kötelező része az SM diagnózisának, de fontos kiegészítő információkat adhat. A multifokális VEP (mfVEP) érzékenysége a tradicionális módszerhez képest jobb. Míg a VEP a látópálya funkcionális, az OCT a strukturális integritásának mérőeszköze. Látóideg-gyulladás után a GCIPL vastagság és a mfVEP között szoros összefüggést találtak. Bár a VEP az OCT-hez képest érzékenyebbnek tűnik a klinikai ON-t nem mutató szem kóros eltéréseinek vizsgálatára, fontos tudni, hogy a komplex struktúrákból összeadódó eredményt akár az occipitalis lebeny változásai is befolyásolhatják, míg az OCT dominálóan az elülső látópályát vizsgálja. A két módszer kombinációja az ON által érintett és nem érintett szem esetén is növeli a kimutatás érzékenységét.

Mind a pRNFL, mind a GCIPL vékonyodását több vizsgálat is kimutatta akut látóideg-gyulladás alatt és azt követően is. Míg a GCIPL vékonyodásának a mértéke az első hónapban a legnagyobb, és a folyamat legnagyobb része 3 hónap alatt lezajlik, addig a látóidegfő és a pRNFL duzzadása az ON akut fázisában behatárolja a pontos mérés lehetőségét. Induláskor az ellenoldali szem méréséből lehet következtetni az ON előtti állapotra, ami azonban sok esetben nem elég megbízható. Tekintve, hogy a GCIPL-ben hasonló folyamat nem játszódik le, mérése ezt az akadályt elhárítja és pontosabban leírja a neurodegeneráció mértékét látóideg-gyulladást követően. A pRNFL mérésének optimális idejét ON után 6 hónapra teszik. Alapvető vizsgálatok azt mutatták, hogy a pRNFL látóideg-gyulladást követő 75 μ-es vékonyodása határérték, és prediktív az objektív méréssel kimutatható látótér deficit megjelenésére. A GCIPL vékonyodásával arányosan megjelenő, a mélyebb retinarétegekben (elsősorban ONL és INL) található, átmeneti rétegvastagodást is megfigyeltek, melynek maximuma az ON-t követő 1-4 hónapban volt. A retinavastagság két szem közötti különbsége mind a GCIPL, mind a pRNFL esetén szenzitívebb a vastagság abszolút értékénél; és a GCIPL-ek vastagsága közötti különbségét találták az érzékenyebbnek a pRNFL különbségéhez képest (szenzitivitás: 68-96% és 71-73%; specificitás: 77% és 65%). Egy kutatás 4 μ-ban adta meg a két szem közti különbség ON-ra már jellemző határértékét.

A látóideg-gyulladásból felépülés előrejelzése

A retinavastagság mértéke segíthet előrejelezni az akut látóideg-gyulladást követő látáskárosodás és a regeneráció mértékét. A GCIPL és a pRNFL vastagságának változása az első hónapban szoros összefüggést mutat mind a látásélesség, mind a színlátás állapotával az akut ON lezajlását követően, és ez az összefüggés kis mértékben szorosabb a GCIPL esetén. A CGIPL és a pRNFL vastagságának változása a látásélesség változásának 47%-át, a színlátás változásának 67%-át magyarázza regressziós modellek szerint. Egy vizsgálat szerint a retina első hónap alatti ≥4,5 μ-s vékonyodása a 6 hónapnál mérhető látásélesség-romlást (szenzitivitás: 93%; specificitás: 88%), a ≥7,5 μ-es vékonyodás pedig a 6 hónapnál észlelhető színlátás romlását és a látótér defektusát jelzi előre (szenzitivitás: 78% és 100%; specificitás: 63% és 66%).

Az első egyoldali ON-t követő 15 évben a betegek 50%-a klinikailag definitív SM (CDSM) beteggé válik. Egy vizsgálat azt találta, hogy a pRNFL és főleg a GCIPL mérésével előre jelezhető a betegségaktivitás és CDSM-be történő konverzió már a klinikailag izolált szindróma (CIS) stádiumban. Úgy tűnik minél vékonyabb betegség kezdetekor a GCIPL, annál kisebb a valószínűsége hosszú távon a „no evidence of disease activity” (NEDA-3) kritériumok teljesülésének, és ezzel párhuzamosan nagyobb a CDSM-konverzió esélye is.

Látóideg-gyulladás nem csak SM-ben jelentkezhet; mind egyéb immunbetegségekben (pl.: neuromyelitis optica spektrum betegség [NMOSD]), mind infekciók miatt, mind ún. idiopathiás formában megjelenhet. Több vizsgálat alapján az OCT-nek szerepe lehet az SM és az NMOSD korai differenciáldiagnózisában. Mind a pRNFL atrófiája, mind a klinikai ON-tól független pRNFL oldalkülönbség szignifikánsan kifejezettebb NMOSD-ben, mint SM-ben. Naismith és mtsai szerint minden 1 μ-es pRNFL vékonyodás 8%-kal növeli az NMOSD diagnózisának valószínűségét. Míg MMO az SM-betegek 5%-ában, addig NMOSD betegek 25%-ában van jelen. A vizsgálatok nem találtak különbséget az aquaporin-4 (AQP4) antitest-pozitív és az anti-myelin oligodendrocyta glycoprotein (MOG) antitest-pozitív esetek között.

A neurodegeneráció hosszú távú utánkövetése

Az OCT-vel mérhető változások az SM globális folyamataira jól reflektálnak, ezek közül is elsősorban a GCIPL elvékonyodása mutat szoros összefüggést különböző klinikai/radiológiai paraméterekkel (az idő előrehaladtával gyorsabban kialakuló relapszusok, hamarabb megjelenő T2-jelintenzív vagy kontraszthalmozó léziók). Ennek megfelelően, a hosszú távú retinaatrófiát több nagy klinikai vizsgálatban is mérték. SM-betegekben a GCIPL vastagságának éves csökkenése 0,30-0,55 μ között van, ami szignifikánsan nagyobb (46%; p=0,008), mint az egészséges populációban a 0,20 μ-es éves csökkenés. Ezt az értéket az akut ON 6 hónap elteltével már nem befolyásolja. A pRNFL változása bár nagyobb mértékű, sokkal nagyobb a variabilitása is. A GCIPL-atrófia hatása a kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS = Expanded Disability Status Scale) pontszámra a betegség elején a legnagyobb: több vizsgálat szerint a retinaatrófia mértéke a gyulladás által dominált korai RRSM stádiumban a legnagyobb. Érdekes, hogy míg a retina rétegeinek atrófiája lassul, és 20 év betegségtartam közelében egy platófázishoz ér, a GCIPL-atrófia mértéke 10-14 évnél ismét felgyorsul. Ez akár a szekunder progresszív (SPSM) stádium kezdetét is jelezheti, bár az OCT hatékonysága SPSM-ben erősen kérdéses.

Az eredmények ellenére az OCT alkalmazását sok minden hátráltatja a mindennapi klinikai gyakorlatban. Több tényező retinavastagságot befolyásoló szerepe még nem ismert (pl.: betegségtartam, kórforma, szteroidterápia, egyéb neurológiai/szemészeti társbetegségek hatása stb.). Ezek mellett rasszbéli különbségeket is találtak: amerikai fekete SM-betegek körében a retinaatrófia kifejezettebb, mint fehérek körében, amely bár összefügghet a náluk megfigyelhető agresszívabb betegséglefolyással, ez a kapcsolat nem egyértelmű. Továbbá, az individuális szinten látható variabilitások tovább nehezítik a méréseket. Emellett az éves változásoknak rendkívül kicsi a mértéke, így bár az OCT készülékek „teszt-reteszt” hibahatárán belül mozog, észlelését, különösen rövideb időintervallumon belül nagyon megnehezíti. Így az újramérések optimális ideje, illetve a klinikailag már szignifikáns (akár terápiamódosítást hozó) változások pontos mértéke kérdéses. Mind az OSCAR-IB, mind a legfrissebb APOSTEL kritériumok ezért szakértői konszenzusokat tartalmaznak, hogy javítsák az eredmények összehasonlíthatóságát és segítsék a későbbi klinikai alkalmazhatóságot.

Az immunterápiára adott válasz utánkövetése

A betegségmódosító kezelések (DMT) hatását a retinavastagságra ritkán vizsgálták. Míg a korábbi, kis elemszámú, keresztmetszeti vizsgálatok nem találtak összefüggést, néhány új, nagy betegpopuláción végzett hosszmetszeti vizsgálat szerint az OCT alkalmas lehet az immunterápia hatékonyságának utánkövetésére.

Egy vizsgálat a natalizumab hatásosságát mérte 3 éves utánkövetéssel. Eredményei szerint a natalizumabbal kezelt betegek (n=46) és az egészséges kontrollok GCIPL éves atrófiája között nem volt különbség (0,17 μ/év; p=0,72). Ezzel szemben az interferon-béta (IFN-β) vagy glatiramer-acetát (GA) terápiát kapó betegeknél ez a csökkenés 0,37 μ/évvel (p<0,001) illetve 0,14 μ/évvel (p=0,035) nagyobb volt. Egy másik vizsgálat szerint 96 hét elteltével nem volt szignifikáns változás a GCIPL vastagságában a kezdethez képest natalizumabbal kezelt betegeknél. Más vizsgálat az INL térfogatának különböző mértékű csökkenését észlelte hosszú távon különböző DMT-k esetén. Tekintve, hogy az INL vastagsága összefügghet az SM-ben látható gyulladásos mechanizmusokkal, változása alkalmas lehet a DMT-k hatásosságának vizsgálatára. Néhány, kis elemszámú vizsgálat pozitív összefüggést mutatott fingolimodkezeléssel is. Bár az eredmények bíztatóak, további hosszmetszeti vizsgálatokra van szükség, hogy az OCT-t DMT-hatásosság monitorozásra alkalmazni lehessen rutinszerűen.

A makulaödéma vizsgálata szfingozin-1-foszfát receptor moduláló terápia esetén

A fingolimod és a siponimod a fázis II-es és III-as klinikai vizsgálatai során a makulaödéma 0,3% és 1,8%-os kumulatív incidenciát mutatott. Az esetek többsége a klinikai vizsgálatok során a terápia megkezdését követő 4 hónapon belül történt. A fingolimoddal kezelt esetek 2/3-ában a makulaödéma tünetes volt, 74%-ban egyoldali. Siponimod esetén hasonló adatok nem állnak rendelkezésre. A makulaödéma jelei néha nehezen észlelhetők, az OCT azonban egyértelműen azonosítani tudja a kórképre jellemző intraretinális cisztákat.

Az S1PR-modulálóval kezeltek körében még magasabb volt a makulaödéma incidenciája, amennyiben a betegek diabetes mellitusban (DM) szenvedtek, epiretinalis membránnal éltek és leginkább, ha anamnézisükben uveitis szerepelt. Azoknak a fingolimoddal kezelt betegeknek a 25%-ánál alakult ki makuláris ödéma, akiknél az anamnézisben szerepelt uveitis. Ez a szám 10% volt siponimodterápia esetén. Bár sem a DM, sem az uveitis nem kontraindikálja az SP1R-moduláló terápiát, a gondozó orvosoknak tisztában kell lenniük a makulaödéma fokozott kockázatával. Minden betegnél el kell végezni az OCT vizsgálatot az S1PR-moduláló terápia megkezdése előtt, majd azt követően 3-4 hónap múlva. Homályos látás jelentkezésekor szemészeti vizsgálat és az OCT ismétlése szükséges. Tünetes makulaödéma esetén a terápiát le kell állítani. A fingolimodterápia miatt kialakuló makulaödéma az esetek többségében legkésőbb 6 hónap alatt megszűnik, 84%-ban tünetmentesen gyógyul; siponimodkezelés esetén egyértelmű adatok még nem állnak rendelkezésre.

OCT a klinikai vizsgálatokban

Az új terápiákat fejlesztő klinikai vizsgálatokban szükség van megbízható és könnyen megismételhető képalkotó biomarkerekre. Tekintve, hogy a rokkantság progresszióját elsősorban a neurodegeneráció okozza, és nem a gyulladás, az OCT paraméterek, mint a globális neurodegeneráció megbízható biomarkerei, egyre gyakrabban válnak elsődleges vagy másodlagos végponttá neuroprotektív hatások klinikai vizsgálatában.

Befejezett és jelenleg is zajló vizsgálatok

A szerzők részletesen összegyűjtötték mindazokat a fázis II-es és fázis III-as befejezett, vagy még zajló klinikai vizsgálatokat, ahol az OCT elsődleges vagy másodlagos vizsgálati végpontként szerepel. Ezekbe a vizsgálatokba összesen kb. 2000 beteget vontak be. A vizsgálatok többsége még a pRNFL-t használta végpontnak, tekintve, hogy a GCIPL nagyobb megbízhatóságára csak az utóbbi pár évben derült fény. Több vizsgálatban nem sikerült ennek használatával neroprotektív hatást igazolni. Ezzel ellentétben 3 már publikált fázis II-es vizsgálat, melyben a pRNFL volt az elsődleges végpont, neuroprotektív hatást tudott igazolni a memantin, a fenitoin és az eritropoetin esetén. GCIPL méréssel hasonló eredményt még nem publikáltak. A legfontosabb, OCT-t is alkalmazó, jelenleg is folyó vizsgálatok a tocilizumabbal, D-vitaminnal, illetve az őssejt-terápiával kapcsolatban zajlanak.

Konklúziók

Az OCT olcsó, nem invazív és nagy felbontású képalkotó vizsgálat, ami a retina egyes rétegeinek pontos mérésével „ablakot nyit” a teljes KIR neurodegeneratív folyamataira. Az elmúlt években egyre inkább kezd képalkotó biomarkerként beépülni az SM-ellátásba, és a jelenleg is zajló vizsgálatok előrevetítik szerepének további növekedését a mindennapi betegellátásban. Ennek előfeltétele azonban, hogy a vizsgálatok során az elért eredmények ne csak statisztikailag, hanem klinikailag is szignifikánssá váljanak, hogy az OCT érdemben segíteni tudja a klinikai döntéshozatalt.

Írásunk az alábbi cikk alapján készült: Lambe J. et al. Optical coherence tomography and multiple sclerosis: Update on clinical application and role in clinical trials. MultScler. 2020 May;(26)6:624-639.

Kommentár

Az OCT hasznos, olcsó, nem invazív eljárás, ami a fentebb vázolt eredmények tükrében lassan a kapujában áll annak, hogy igazi biomarkerré válhasson SM-ben. Bár jelenleg elsősorban kutatási eszköz, már a mindennapokban is használják a makulaödéma vizsgálatára. Az OCT kapcsán egyre több vizsgálat eredménye lát napvilágot, amik biztatók ugyan, de ahogy a szerzők is fogalmaztak, sokszor még nincs klinikai relevancia a statisztikai szignifikancia mögött. Amennyiben azonban továbbra is ilyen dinamikusan zajlanak a kutatások és folytatódik az OCT technológiai fejlődése, belátható időn belül akár valóban hasznos klinikai eszközzé válhat a mindennapi betegellátásban.

Az összefoglaló a Biogen Hungary Kft. támogatásával készült.