Négy autizmus-altípus azonosítása

Ezek a négy altípus a következők: szociális és viselkedési kihívások, fejlődési késéssel járó vegyes ASD, mérsékelt kihívások és széles körű érintettség.

„Fontos, hogy a családok valóban megértsék, hogy gyermekük melyik csoportba tartozik, és milyen prognózis vár rá” – írják a New Jersey-i Princeton Egyetem kutatói a Nature Genetics-ben júliusban megjelent cikkükben

Egyedülálló kutatási megközelítés

Az ASD-ben szenvedő betegeknél átfedő szociális és neurokognitív károsodás, valamint jelentős genetikai és fenotípusbeli heterogenitás figyelhető meg. Azonban a genetikai variációk és a fenotípusok koherens leképezése hiányzik, annak ellenére, hogy az ASD diagnózisok száma növekszik, és az elmúlt években több száz ASD-vel kapcsolatos gént azonosítottak.

A korábbi tanulmányok vagy pusztán kevés számú beteg klinikai vagy genetikai jellemzőire összpontosítottak, vagy megpróbálták ezeket kombinálni egy olyan tulajdonságközpontú megközelítésben, amely egyetlen tulajdonsághoz kapcsolódó genetikai összefüggéseket keresett.

A különbség itt a méret és a személyközpontú megközelítés alkalmazása, amelynek segítségével 239 tétel szintű és összetett fenotípusos jellemzőt azonosítottak 5392 személynél az országos SPARK kohorszban. Ezután minden jellemzőt a szakirodalomban meghatározott hét fenotípus-kategória egyikébe soroltak (korlátozott társadalmi kommunikáció, korlátozott és/vagy repetitív viselkedés, figyelemhiány, zavaró viselkedés, szorongás és/vagy hangulati tünetek, fejlődési késés és önkárosítás), és egy általános véges keverékmodellt használtak a négy látens osztály azonosítására és validálására.

Ilymódon képesek voltak ötvözni ezt a személyközpontú, fenotípus-első megközelítést néhány igazán meglepő genetikai megállapítással, amelyek rendkívül jól illeszkednek ezekhez a fenotípusos jellemzőkhöz.

Egyértelmű klinikai potenciál

A négy altípus nemcsak az autizmus tüneteinek súlyosságában különbözik egymástól, hanem abban is, hogy milyen mértékben járulnak hozzá a kognitív, viselkedési és pszichiátriai problémák a tünetek megjelenéséhez – jegyezték meg a kutatók.

A szociális és viselkedési kihívások osztályba tartozó egyének súlyosabb nagyobb problémákat muttatak az autizmus alapvető kategóriáiban, korlátozottabb volt a szociális kommunikációjuk, és jellemzőbb és súlyosabb volt a repetitív viselkedésük, mint más autista gyermekeknek. Fejlődési késések nem kerültek jelentésre, de a zavaró viselkedés, a figyelemhiány és a szorongás pontszámai magasabbak voltak. Ez volt a legnagyobb csoport 1976 fővel, ami a tanulmány résztvevőinek 37%-át tette ki.

A fejlődési késésekkel járó vegyes ASD osztályban a nyelvi késések, az értelmi fogyatékosság és a motoros rendellenességek aránya magasabb volt, mint a nem autista testvérek és a többi osztályba tartozó gyermekek esetében. Az ebben a csoportban szereplő 1102 személynek voltak bizonyos problémái az ismétlődő viselkedés és a szociális kihívások terén, de alacsonyabb szintű figyelemhiányos/hiperaktív zavar (ADHD), szorongás és depresszió volt jellemző rájuk. A résztvevők körülbelül 19%-a tartozott ebbe az osztályba.

A mérsékelt kihívások osztályba tartozó egyének autizmushoz kapcsolódó alapvető viselkedést mutattak, de kevésbé erőteljesen, mint a többi csoport tagjai, és általában ugyanolyan ütemben érték el a fejlődési mérföldköveket, mint nem autista testvéreik. Ez a csoport 1860 főt, vagyis a résztvevők körülbelül 34%-át tette ki.

A széles körű érintettségű osztályban jelentős kognitív károsodás, alacsonyabb nyelvi képességek és sokkal korábbi diagnózis volt megfigyelhető, mint a két, jelentős fejlődési késéssel nem rendelkező osztályban. A csoportban szinte minden mért társbetegség, például ADHD, szorongás és depresszió is jelentősen gyakoribb volt. Ez volt a legkisebb csoport, mindössze 554 fővel, vagyis a résztvevők körülbelül 10%-ával.

Genetikai és biológiai alapok

Mind a négy osztályba tartozó gyermekeknél jelentős terhet jelentettek a gyakori és ritka genetikai variánsok, de a kutatók eltérő jeleket találtak, amelyek meghatározták az egyes autizmus osztályokat. A széles körben érintett osztályban nagyobb valószínűséggel fordultak elő nagy hatással bíró de novo variánsok, míg csak a fejlődési késéssel járó vegyes ASD csoportban fordult elő nagy hatással bíró de novo és ritka örökletes variánsok kombinációja, ami arra utal, hogy ebben a csoportban erősebb az örökletes komponens.

Az egyes osztályokban a nagy bizonyossággal de novo funkcióvesztéssel vagy káros missense variációkkal érintett biológiai folyamatok elemzése alig mutatott átfedést a leggyakrabban előforduló biológiai folyamatokban, és egyáltalán nem mutatott átfedést a négy osztály leggyakrabban előforduló molekuláris funkcióiban.

A négy altípus a genetikai variánsok agyi fejlődésre gyakorolt hatása tekintetében is különbözött egymástól.

A szociális és viselkedési csoporttal kapcsolatban, amelyben mind a szociális interakciók hiányosságai, mind a magas szorongás, depresszió és ADHD gyakoriak, nagyon érdekes volt az a felismerés, hogy ebben a csoportban a gének többsége születés után aktiválódik.

Érdemes megjegyezni, hogy az ebbe az altípusba tartozó gyermekek ritkán szenvednek fejlődési késésben, és az összes altípus közül náluk állapítják meg legkésőbb a diagnózist. Az a megállapítás, hogy genetikai mutációik inkább csecsemő- vagy gyermekkorban, mint magzati szakaszban hatnak rájuk, szorosan összhangban áll mind klinikai tüneteikkel, mind a megfigyelt fenotípusaikkal.

Validálás és a következő lépések

A négy altípust képzett klinikusokáltal végzett fenotipizálással 861 személynél replikálták a Simon Simplex Collection (SCC) autizmus-kohorszban, míg a SPARK-ban az adatok önbevalláson. A súlyosabb rendellenességekkel élő gyermekek aránya is eltérő volt a kohorszok között. Ennek ellenére „képesek voltunk megbízhatóan ellenőrizni ezt a modellt egy független SCC-kohorszban” – írták a szerzők, akik úgy vélik, hogy nagyobb méretű minta vizsgálatával finomodhat a gradáció és feltehetően több csoport képezhető majd.

E fenotípus-alapú osztályozásról alapján a kutatócsoport szerint egyszerű lenne olyan eszközt kifejleszteni, amely a klinikusok által bevitt adatok alapján megjósolná a beteg autizmus-altípusát.

A tanulmányt részben az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetei és a Simons Alapítvány támogatta.

Forrás:

Litman, A., Sauerwald, N., Green Snyder, L. et al. Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z