Korai fejlődési problémákat is okoz az autizmusért felelős egyik gén

A Nature Neuroscience folyóiratban november 9-én jelent meg a University of Southern California Keck School of Medicine kutatóinak cikke, amelyben az autizmus spektrum zavar (ASD) egyik fő rizikófaktorának tartott SYNGAP1 gén korábban ismeretlen, az agy korai fejlődésében fontos szerepét írták le. A kutatók a cikkben azt mutatják be, hogy a SYNGAP1 betegséget okozó variánsai, amelyekről korábban azt gondolták, hogy elsősorban az érett neuronok közötti szinapszisokat befolyásolják, hogyan zavarhatják meg a neurális hálózatok korai fejlődését az agykéregben.

Giorgia Quadrato, a cikk első szerzője szerint “eredményeink nemcsak a SYNGAP1, hanem az ASD kockázati gének egy egész csoportjának a szerepéről alkotott elképzeléseinket is új megvilágításba helyezik, mivel ezekről korábban úgy gondoltuk, hogy elsősorban a szinapszisok működésében játszanak szerepet. Mostani eredményeink rámutatnak az ASD olyan potenciális terápiáinak fontosságára, amelyek nemcsak a szinapszisok működését, hanem a korai fejlődési hibák kijavítását is célozzák.”

A szinapszisokban kritikus szerepet játszó fehérjék előállításáért felelős SYNGAP1 gén betegséget okozó variánsai számos klinikai manifesztációval hozhatók összefüggésbe. Az ilyen génváltozattal rendelkező betegek legalább felénél autisztikus jellegzetességeket diagnosztizáltak, és a betegek többségénél értelmi fogyatékosság, fejlődési késés és epilepszia is előfordul. Eddig a SYNGAP1 fehérjével kapcsolatos, állati modellszervezeteken végzett kutatások többsége a szinapszisokra összpontosított. A SYNGAP1 fehérje agyfejlődés során betöltött funkcióinak feltárásához a kutatók a mostani vizsgálatban viszont organoidokat, emberi őssejtekből a laboratóriumban növesztett agyi struktúrákat vizsgáltak, és az organoidok egy részét a SYNGAP1 betegséget okozó variánsával rendelkező betegek sejtjeiből hozták létre. Az organoidok lehetőséget teremtettek az emberi agy fejlődésének korábban hozzáférhetetlen aspektusainak feltárására.

Az organoidok vizsgálata során a kutatók megállapították, hogy az agy fejlődő kéregállományának progenitor sejtjei, az úgynevezett radiális glia sejtek tartalmazzák a SYNGAP1 gén által kódolt fehérjét. Korábban úgy gondolták, hogy ez a SYNGAP1 fehérje csak az agykéregben lévő neuronok szinapszisaiban található meg. A tudósok azt is pontosan meghatározták, hogy a SYNGAP1 fehérje csökkent szintje - amely a betegeknél különböző betegséget okozó SYNGAP1 génváltozatok következménye - milyen konkrét módon zavarja meg a korai agykérgi fejlődést. A radiális gliasejtekben a SYNGAP1 fehérje alacsony szintje megváltoztatta a sejtek citoszkeletonját. Így a sejtek differenciálódása felgyorsult ugyan, de végül diszfunkcionális érett idegsejtekké, agykérgi projekciós neuronokká váltak, amelyek nem képesek megfelelő mértékben migrálni ahhoz, hogy jól szervezett hálózatokat hozhassanak létre.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a betegséget okozó SYNGAP1-változatok rendezetlen hálózatokkal és megváltozott idegi aktivitással rendelkező, dezorganizált agykérgi struktúra kialakulásához vezethetnek a betegeknél. A szinapszisok hibás működése mellett részint ezekben a korai fejlődési elváltozásokban gyökerezhet a neuronok ingerelhetőségének károsodása, ami a SYNGAP1 betegeknél gyakran megfigyelhető. Ezek az eredmények a jövőben a SYNGAP1-változatok által okozott rendellenességek új terápiás módszereinek kifejlesztéséhez vezethetnek.

A kutatást támogató SynGAP Research Fund igazgatója, Mike Graglia (akinek a fia szintén a SYNGAP1 egyik variánsát hordozza és autizmusban szenved) így nyilatkozott: “Minden alkalommal, amikor valaki a SYNGAP-ot tanulmányozza, kiderül, hogy az eddig ismert aktivitásain túl még valami mást is csinál. Jelenleg az uralkodó dogma az, hogy minden betegséget okozó variánsnak ugyanaz a hatása. A való életben azonban ez sokkal bonyolultabb. És most már azt is kezdjük látni, hogy ezeknek a génvariánsoknak a hatásai az egyes betegeken mennyire különbözőképpen manifesztálódnak. A mostani kutatás ezeknek a különbségeknek az alapvető okát segít megérteni.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

The autism-linked gene SYNGAP1 could impact early stages of human brain development, study reveals

Non-synaptic function of the autism spectrum disorder-associated gene SYNGAP1 in cortical neurogenesis

Irodalmi hivatkozás:

Marcella Birtele et al, The autism-associated gene SYNGAP1 regulates human cortical neurogenesis, Nature Neuroscience (2023). DOI: 10.1038/s41593-023-01477-3