Az autizmus spektrum zavar genetikai háttere

A Nature Genetics c. lapban most megjelent tanulmányban a szerzők 72 gént találtak, melyek nagyon szoros összefüggésben vannak az autizmus spektrum zavarral (ASD-vel), és több mint 250 egyéb gént mutattak ki, melyek jelentős összefüggésben vannak a betegséggel.

Az adatok az ASD-sek és az egyéb személyek összehasonlításával végzett kutatások, és a schizophrenia megjelenésével foglalkozó kutatásokkal foglalkozó öt kutatócsoport adatainak felhasználásával, több mint 150.000 személy genetikai feltérképezése után kapták.

Ismert, hogy számos gén mutáns változata vesz részt az autizmus spektrum zavar kialakulásában. Az ilyen kutatások igazi értéke az, hogy megértjük az autizmus bizonyos tüneteihez vezető agyi folyamatokat, melyek a kezelések céltáblái is lehetnek.

Tömeges minták vizsgálata

A kutatók összesen 33 nagy vizsgálatban szereplő 63.237 ASD-s személy genetikai exom szekvenciáját hasonlították össze fejlődési elmaradásokban, illetve schizophreniában szenvedő egyének adataival. A kombinált ASD csoportban 15.036 ASD-s személy, 28.522 szülő és 5492 egészséges ikertestvér szerepelt, a maradék csoportban 5591 ASD-s személy és 8597 hozzájuk párosított kontroll személy volt.

Az ASD-s csoportban 72, az ASD-vel összefüggő gént mutattak ki. A de novo variánsok nyolcszor gyakoribbak voltak az érintetteknél (4%), mint a kontrolloknál (0,5%). Tíz olyan gént találtak, amelyek száma legalább kétszer annyi volt az ASD-seknél, és egyáltalán nem volt megtalálható a betegség által nem érintett ikertestvérekben.

Az autizmus spektrum zavarral élők genetikai adatait 91.605 olyan személy adataival hasonlították össze, akik között 31.058 fejlődési zavaros (vagy a fejlődési zavaros szülőkkel rendelkező) egyén szerepelt. A két nagy minta között – a genetikai mutációk tekintetében - jelentős átfedés volt: a fejlődési elmaradással kapcsolatos gének 70,1%-a összefüggésben volt az ASD kockázatával, és az ASD kockázatához társult gének 86,6%-a kapcsolatos volt a fejlődési elmaradásokkal. Összességében 373, az ASD-vel/vagy a fejlődési elmaradásokkal szorosan összefüggő gént és azokkal valószínűleg összefüggő 664 gént mutattak ki.

A tanulmány első szerzője, Dr. Jack M. Fu (Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Boston) és munkatársai a közleményben kijelentették, hogy az ASD-re –az egyéb fejlődési elmaradásokra - nagyobb befolyással rendelkező gének izolálása nagyon fontos lenne, mivel ezek a fenotípusok gyakran együttesen jelennek meg. Jelenleg kb. 13,4% azoknak az átvitelben és a de novo ASD-ben szereplő géneknek az aránya, melyeknél a fejlődési elmaradásokkal csak igen kevés összefüggést lehet kimutatni.

Az ASD, a fejlődési késlekedés és a schizophrenia

A kutatók megvizsgálták a magzati agy genetikai mutációkat hordozó sejtjeit és azt találták, hogy a fejlődési elmaradásokkal kapcsolatos gének gyakrabban találhatók meg a kevésbé differenciált – azaz éretlenebb – sejtekben. Másrészt az ASD-hez társuló génmutációk érettebb sejtekben fordulnak elő, különösképpen az érett, serkentő (excitatorikus) neuronokban és a kapcsolatos sejtekben. A leginkább a fejlődési elmaradásokban szereplő gének a fejlődés során korábban expresszálódnak, és inkább a kevésbé differenciált sejtekben találhatók, mint az ASD-ben jellemző gének.

Összehasonlították ebben a két csoportban található specifikus gén-mutációkat a schizophreniával összefüggést mutató, már korábban leírt 244 génnel. Ezek közül 234 gén függött össze a transzmisszióval és az ASD-vel, vagy a fejlődési elmaradásokkal. Az ASD-vel kapcsolatos 72 gén közül 8 láthatóan kapcsolatos volt a schizophreniával, 61 pedig a fejlődési elmaradásokkal, és a két alcsoport között nem nagyon volt átfedés.

Az ASD-schizohrenia átfedés jelentősen megszaporodott, a fejlődési elmaradás és a schizophrenia átfedés viszont nem. Összességében tehát az adatok szerint az ASD kockázati gének egy alcsoportja átfedést mutathat a fejlődési elmaradásokkal, míg egy másik átfedés mutat a schizophreniával.

A génekre alapozott célzott terápia reménye

A felmérés eredményei nagy előrelépést jelentenek az ASD-ben résztvevő lehetséges genetikai tényezők megértésében, de rámutatnak arra is, hogy hogyan lehetne értelmesen felhasználni ezeket az információkat a klinikumban.

Mivel jelentős átfedés van az idegfejlődési zavarokban, leginkább közvetlenül az ASD-ben szereplő gének között, az idegfejlődésben és a fenotípus kialakulásában résztvevő egyes gének relatív szerepének igazolása most a legnagyobb kihívás – jegyezték meg a kutatók. Az ASD alapvető neurobiológiai képének kimutatásában valószínűleg össze kell hozni a számos ASD génből és tanulmányból származó bizonyítékokat.

A tanulmány legfontosabb üzenete annak megértése, hogy miképpen kell megszabadulni autizmusban az „egyetlen gén” paradigmától, illetve a genetikai alapon történő gyógyulás lehetőségétől. Fontos továbbá a tünetek kialakulásának megértése, amely egyszer majd alkalmazható kezeléshez vezethetnek.

Az alapkutatásokat végző kutatók teljesen megváltoztatták a nagy eltérések – esetünkben az autizmus - biológiájának megértéséhez szükséges stratégiát. A gének segítségével szeretnénk megérteni a folyamat mögött álló agyi rendszereket. Jelentősen fejlődött az agyi fejlődésben résztvevő specifikus gének megismerése, remélhető, hogy a kutatások alapján hamarosan meg lehet határozni a kezelés célkitűzéseit. Végső soron a génektől függő, tüneteket okozó folyamatokat kell célzottan kezelni.

Forrás:

Haellle T. More than 70 genes strongly linked to autism spectrum disorders. MDedge News. August 25, 2022.

Fu JM, Satterstrom FK, Peng M, et al. Rare coding variation provides insight into the genetic a4rchitecture and phenotypic context of autism. Nature Genetics. Published 18 August 2022. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01104-0