Diabéteszes retinopátia elleni injekció

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. május 13-án engedélyezte a diabéteszes retinopátia (DR) minden fázisának kezelésére, a látásvesztés kockázatának csökkentésére javallott Eylea (hatóanyag: aflibercept, gyógyszerforma: 40 mg-os oldatos injekció) nevű készítményt (kérelmező: Regeneron Pharmaceuticals Inc). Az Eyleát közvetlenül az üvegtestbe adják be (intravitrealis alkalmazás) azért, hogy helyi hatását a szemben fejtse ki. Előrejelzések szerint a cukorbetegség 2025-re várhatóan 380-400 millió embert érint világszerte, ám csak az Egyesült Államokban már ma is 8 millióan küzdenek a diabetes szövődményeként kialakult retinopátiával, és a 20-65 év közötti népességben ez számít a látásvesztés fő okának. Az Eylea az Európai Unióban 2012 november 22. óta már a piacon van, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a Bayer Pharma AG (Németország), az Egyesült Államokban pedig 2011 óta engedélyezett nedves időskori makuladegeneráció kezelésére, itt piacvezető készítménynek számít, hatásosságát és biztonságosságát 8 fázis III klinikai vizsgálat igazolja.

Az Eylea hatóanyagáról (aflibercept)

Az aflibercept (ATC kód: S01LA05) fúziós fehérje, amely a Regeneron Pharmaceuticals Inc saját fejlesztése (eredetileg egy onkológiai szer hatóanyagaként tekintettek rá), klinikai tesztelése 2001-ben kezdődött meg. Egy 2003-ban aláírt megállapodás keretében a Sanofival közösen onkológiai alkalmazásokra, speciálisan szemészeti alkalmazásokra pedig a Bayerrel közösen fejlesztették tovább. Az aflibercept áttétes colorectalis carcinoma kezelésére is engedélyezett az Egyesült Államokban Zaltrap néven. A hatóanyag a humán VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeit a humán IgG1 Fc részéhez kapcsolva tartalmazza, kínai hörcsög K1 petesejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő. Az aflibercept olyan oldékony „csali” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz és P1GF-hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF receptoroknak a kötődését és aktiválódását. A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovaszkularizációt és túlzott mértékű vaszkuláris permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukociták infiltrációját és a vaszkuláris gyulladásos folyamatokat.

Klinikai vizsgálatok, hatásosság, mellékhatások

Az FDA az Eylea engedélyét a randomizált, multicentrikus fázis III PANORAMA vizsgálat eredményei alapján adta ki. A vizsgálatba 402 olyan beteget vontak be, akiket nem-proliferatív diabéteszes retinopátiával (NPDR) diagnosztizáltak, de makuladegeneráció még nem alakult ki, a készítmény hatását placebo ellenében értékelték. A PANORAMA volt az első olyan prospektív klinikai vizsgálat, melyet arra terveztek, hogy egy VEGF-gátló szemészeti alkalmazását, az NPDR súlyosbodásának megakadályozására gyakorolt hatását vizsgálják. A vizsgálatban három kart alkalmaztak (placebo, Eylea 8 hetente és Eylea 16 hetente adagolva), az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik legalább két szintnyi javulást mutattak a DR súlyosságát mérő DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale) skálán. Az eredmények szerint a placebo karon az elsődleges végpontot elérő betegek aránya 15%, míg a kezelt betegeknél a 8 hetes adagolással 80%, a 16 hetes adagolásnál pedig 65% volt. A készítmény ellenjavallt fennálló szem- vagy szemkörnyéki fertőzések esetén, a leggyakrabban (az Eylea-val kezelt betegek legalább 5%-ánál) megfigyelt mellékhatások a conjunctivalis vérzés (25%), a csökkent látásélesség (11%), a szemfájdalom (10%), cataracta (8%), az emelkedett intraocularis nyomás (8%), az üvegtestleválás (7%) és az üvegtesti homályok (7%) voltak.

Piaci helyzet, konkurens készítmények

A Regeneron Pharmaceuticals ezzel az új indikációval roppant kényelmes helyzetbe került, mivel az Eylea évi 4,07 milliárdos árbevételével, valamint a 2018-as évben bemutatott 10%-os forgalomnövekedésével már eddig is piacvezetőnek számított az Egyesült Államokban a makuladegeneráció kezelésére szolgáló szerek kétszereplős piacán. A másik nagy játékos a Roche 2017-ben engedélyezett, szintén VEGF-gátló készítménye, a tavaly az amerikai piacon 18%-os növekedést elérő Lucentis (ranibizumab (ATC kód: S01LA04)– humanizált monoklonális antitest fragmentumok, melyeket rekombináns DNS-technológiával Escherichia coli sejtekben állítanak elő), mely nedves időskori makuladegeneráció (AMD), makulaödéma és DR kezelésére is javallattal rendelkezik. A Lucentis forgalma azonban a gyorsabb növekedési ütem mellett is elmarad az Eyleáétól, tavaly még nem érte el az 1,7 milliárd dollárt. Sem a Regeneron, sem a Roche nem dőlhet azonban hátra, mert a Novartis már kopogtat az ajtón brolicizumab hatóanyagú készítményével, ami az előzetes hírek szerint a fázis III HAWK és HARRIER klinikai vizsgálatokban két másodlagos végpont esetében is jobbnak bizonyult az Eyleánál, bár ezeket az előzetes híreket érdemes fenntartásokkal kezelni. Az Evaluate Pharma elemzői februári előrejelzésükben 2024-re 1,38 milliárd dolláros forgalmat jósolnak az új készítménynek, ám a Novartis még ennél is jobb üzleti adatokra számít. Közben a Roche is dolgozik: fázis III szakaszba jutott faricimab hatóanyagú, újabb generációs AMD elleni szerével, mely 12 illetve 16 hetes adagolási gyakoriság mellett a 4 hetente adagolt Lucentisszel összehasonlítható mértékű, tartós látásjavulást eredményezett

A diabéteszes retinopátiáról

A diabéteszes retinopátia a cukorbetegség szövődménye és a magas vércukorszint retinakárosító hatásának következménye. A retina a szem legbelső rétege, mely elengedhetetlen a látáshoz, így a diabéteszes retinopátia felismerésének és kezelésének elmaradása akár vaksághoz is vezethet. Kezdetben a diabéteszes retinopátia észrevétlen marad, ilyenkor úgynevezett nem proliferatív diabéteszes retinopátia (NPDR) alakul ki, a cukorbetegek ekkor sem látászavart, sem más panaszokat nem tapasztalnak, a már a látást is veszélyeztető retinopátia általában 8-10 évvel a betegség kezdete után jelentkezik. A sejtjei a fényt elektromos jellé alakítják és az agy felé továbbítják, ahol az információ a látott képpé alakul. Ez a folyamat rendkívül energiaigényes, ezért az érhártya apró vérerei állandó vérellátást igényelnek. A magas vércukorszint a következő három, egymásra épülő folyamat révén károsítja ezeket a kis véredényeket:

1. stádium: Kis kiboltosulások (mikroaneurizmák) jelennek meg az erek falán, melyek nyomán kisebb vérzés jelentkezhet. Habár ebben a stádiumban a látásprobléma még nem jelentkezik, de a későbbi látásromlás kockázata már emelkedik. Ez a lappangó (háttér) retinopátia még nem kezelendő, de az előrehaladása ellen lehet tenni (ld. lejjebb).

2. stádium: Az az ún. preproliferatív retinopátia, amikor az említett kiboltosulások száma és mérete nő, egyre több eret érint, ami egyre növekvő mennyiségű és gyakoriságú vérzésben nyilvánul meg. Ilyenkor nagy esélye van arra, hogy a látás a későbbiekben romlani fog. Ennek megelőzése érdekében érdemes gyakrabban, 3-6 havonta szemfenék vizsgálatot végezni.

3. stádium: Az érkárosodások érújdonképződéshez, nagyobb vérzésekhez majd hegesedéshez vezethetnek. Ezen új vérerek szerkezete kóros, faluk gyenge, így még nagyobb mértékben hajlamosak vérzésre. A hegek, a vérzések és az új erek képződése látásromlást, esetenként retinaleválást eredményez. Ekkor a látásvesztés esélye már nagy, ezért a még megmaradt látás megőrzése érdekében orvosi beavatkozásokat igényel (ld. lejjebb). Ezt a stádiumot nevezik proliferatív retinopátiána, melynek kialakulása időben elvégzett lézerkezeléssel (fotokoagulációval) megállítható vagy lelassítható.

Diabéteszes makulopátia: Az éleslátás helyén kialakuló ödéma (vagyis vizenyő), mely bármely stádiumban megjelenhet. Makulaödémában a kiserek fala elvékonyodik, és a vérsavó kiszivárog a szövetközti térbe. Mivel a makula az éles látás helye, ezért a tartós vizenyő a látásélesség csökkenésével jár. Ilyenkor is gyakoribb szűrés és szükség szerint kezelés ajánlott.

A betegség előrehaladása – korai stádiumban való észlelése esetén – életmódbeli, vagy egyéb módszerek (gyógyszerváltás, lézeres terápia) segítségével megelőzhető. A retinopátia kezelése csak akkor szükséges, ha a szemészeti vizsgálat alkalmával olyan jelentősebb eltérés mutatkozik, ami veszélyeztetheti a beteg látását. A fő kezelési módok előrehaladott diabéteszes retinopátia esetén:

1. Lézeres kezelés: célja a retinában újonnan nőtt, kóros kis erek elektrokoagulációja, miáltal a proliferatív retinopátia megállítható. A lézeres kezelés a makulopátia egyes esetein is segíteni tud.
2. Gyógyszeres injekciók a szembe: célja a súlyos makulopátia kezelése.
3. Az üvegtesti vérzés és a hegek műtéti eltávolítása a szemből (vitrektómia): kizárólag a retinopátia annyira előrehaladott stádiumában javasolt, amikor a lézeres műtét önmagában már nem alkalmas a kezelésre.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Approves EYLEA® (aflibercept) Injection for Diabetic Retinopathy

Diabeteses retinopathia

Diabéteszes retinopátia

A diabéteszes retinopátia és tünetei

Novartis' speedy brolucizumab review tees up battle with Eylea, Lucentis

Lucentis SmPC (EMA)

Eylea SmPC (EMA)

Roche, Novartis are revving up next-generation eye drugs, but are they true contenders?