Elcserélt ikrek segítik az epigenetikát

Andrew P. Feinberg, a Johns Hopkins University School of Medicine onkológus, molekulárbiológus és genetikus professzora a New England Journal of Medicine-ben megjelent összefoglaló közleményében (The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation) mutatta be, hogy a genetikus és epigenetikus információ integrálása hogyan vezethet a gyakori betegségek, így a rák, az autoimmun kórképek vagy a 2-es típusú cukorbetegség okainak megértéséhez.

A három formában megjelenő epigenetikus információt a genomszekvencia, a környezeti expozíció és a stohasztikus, véletlenszerű események kontrollálják, így az epigenetika a genom, az egyedfejlődés és a környezeti expozíció interfészeként szolgál, írja Fenberg (az epigenetikus információ három formája: DNS-metiláció, a hisztonok 200 féle ismert poszttranszlációs módosulása, valamint a kromatinstruktúra magasabb rendű szerveződése, pl. loopok/hurkok kialakulása).

A genetikus és epigenetikus információ integrálásának ismertetését Feinberg azzal kezdi, hogy emlékeztet, hogyan módosítja jelenlegi tudásunk szerint a környezet az epigenetikus információt (pl. diéta: nagyszülők éhezése az unokák korai halálához vezet; a táplálkozás által befolyásolt mikrobiom módosítja a gazdaszervezet sejtjeinek epigenomját; az anyai dohányzás/nikotinexpozíció a köldökzsinór és a placenta sejtjeinek epigenetikus változását eredményezi; a testedzés módosítja a vázizomsejtek epigenomját; a korai életkorban elszenvedett trauma epigenetikus változásokhoz vezet), majd a rákos megbetegedés alapvetően epigenetikus betegségként való bemutatása következik. Mint írja, az 1980-as évek óta tudjuk, hogy a legtöbb vagy akár valamennyi tumor az epigenom széles körű módosulásával jár együtt, és az epigenetikus változások inkább megelőzik, majd serkentik a tumor növekedését, mintsem a tumor kialakulása után következnének be. A rák központi sajátossága a többnyire mutációk által okozott epigenetikus diszrupció, azonban magukat a mutációkat is az öregedés és a káros behatások következtében létrejövő epigenetikus változások hozzák létre (a rákos mutációk zöme az epigenom változását eredményezi, azaz a genetikai és az epigenetikai változások egyaránt az epigenomon keresztül érvényesülnek; van egyébként olyan tumorfajta is (az ependymoma), ami csak epigenetikus változások eredménye. Az epigenetikus diszrupció alakítja ki aztán a tumoros sejtek kemorezisztenciához vezető heterogenitását, a gyulladásos pozitív visszajelzési hurkokat, az őssejt-szerű fenotípusokat és a metasztázisokat.

Az elmúlt évtizedben kialakult egy új tudományág, az epigenetikus epidemiológia, azaz az epigenetika populációszintű tanulmányozása, ami az epigenom által mediált gyakori betegségek kialakulásának magyarázata érdekében összekapcsolja a genetikai variációk és a környezeti expozíció kutatását, és azzal kecsegtet, hogy a tudomány végre megoldja a genetikai sötét anyag rejtélyét, vagyis válasszal szolgál a gyakori betegségek hátterében álló öröklődés mikéntjére. A genetikai variációk kutatása, a szekvenálás önmagában már csak azért is képtelen megmagyarázni a betegségek kialakulását, mert a tudomány mai állása szerint a humán betegségkockázat 80%-át környezeti tényezők adják, teszi hozzá Feinberg.

Az epigenetikus epidemiológia fő eszköze a teljes-epigenom asszociációs vizsgálat, aminek fő problémája a sejttípusok szerepe, azaz hogy jelenleg nem tudjuk, a vérminták vizsgálata mennyire reprezentálja a célszerv, pl. az agy szöveteiben lezajló epigenetikus változást. Erre a problémára keres megoldást az amerikai Környezetegészségügyi Tudományok Intézete (National Institute of Environmental Health Sciences) által finanszírozott TaRGET II kutatás, ami egerekben hasonlítja össze a toxinok különböző szervek sejtjeire kifejtett epigenetikus hatását, abban a reményben, hogy az eredményeket humán sejtek esetében is alkalmazni lehet majd. További nehézség a teljes-epigenom asszociációs vizsgálatokkal az ok-okozatiság megállapítása: annak eldöntése, hogy az epigenetikus változás a betegség oka vagy következménye volt-e. Még azokban az esetekben is azonban, amikor az epigenetikus változás csak következmény, maga az epigenetikus változás a tünetek megjelenése előtti betegség-markerként szolgálhat, mint pl. Alzheimer-kórban vagy szkizofréniában. Az epigenetikát tehát be kell illeszteni a kockázat-értékelésbe és a betegség-megelőzésbe, az epigenom elemzése továbbá a terápiás válasz előrejelzésére is alkalmas lehet.

A jövőben fontos lesz a teljes-genom és teljes-epigenom asszociációs vizsgálatok kombinálása a többi gyakori betegség, így az autoimmun kórállapotok mechanizmusának felderítése érdekében, teszi hozzá Feinberg. Már ma is világos, hogy a reumatoid artritisz és a táplálékallergia kialakításában együttműködik a genom és az epigenom, továbbá nagyon valószínű, hogy a 2-es típusú cukorbetegségre való hajlam esetében is ez a helyzet: a genetikai variációk hatása a DNS-metiláción keresztül érvényesül.

A populációszintű tanulmányozás mellett az egypetéjű ikrek vizsgálata is reneszánszát éli az epigenetikában. A különböző okok (pl. örökbeadás a kínai egyke-politika miatt, véletlen csecsemőcsere egyszerre született ikerpárok esetén amerikai, brazil, kolumbiai, spanyol szülészeteken) miatt eltérő környezetben nevelt, azonos DNS-szekvenciájú egyének eltérő epigenetikája segíti a különböző betegségekkel kapcsolatos kockázat-becslést és patomechanizmusuk megértését. Az eddigi vizsgálatok diabétesz, autizmus, szkizofrénia, cerebrális bénulás, autoimmun pajzsmirigy-betegség és amiotrófiás laterálszklerózis esetén hoztak eredményt.