EMA negatív vélemény a neratinibre

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottságának (CHMP) negatív véleménye azt jelenti, hogy nem javasolják a gyógyszer engedélyezését az Európai Bizottságnak, így nagy valószínűséggel a készítmény nem fogja megkapni az európai forgalmazási engedélyt. A döntés azért érdekes, mert az FDA tavaly engedélyezte a szert. Nézzük meg, mi áll a negatív vélemény hátterében!

Az FDA tavaly engedélyezte a készítményt

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2017. július 17-én engedélyt adott a neratinib hatóanyagú Nerlynx készítmény forgalmazására (az engedély jogosultja a Puma Biotechnology Inc.) az alábbi indikációval: korábban trasztuzumab hatóanyagú készítménnyel kezelt korai stádiumú HER2-pozitív emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kiterjesztett adjuváns kezelésére.

Az engedély alapját a multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos az ExteNET klinikai vizsgálat képezte. A vizsgálat során az előző két évben trasztuzumab-terápiában részesült, korai stádiumú HER2-pozitív emlőrákban szenvedő nőket (n=2840) randomizáltak trasztuzumabbal (n=1420) vagy placebóval (n=1420) történő egy éves kezelésre.

A fő hatásossági kimenet az invazív betegségmentes túlélés (iDFS) volt, amelyet a következőképpen határoztak meg: a betegség invazív rekurrenciája vagy haláleset bekövetkezése a randomizációtól számított két év és 28 napos utánkövetési időszakon belül. A randomizációt követő két év elteltével a neratinibbel kezelt betegekben az iDFS aránya 94,2% volt, míg a placebót kapó betegekben 91,9% (relatív kockázat (HR - hazard ratio): 0,66, konfidencia-intervallum (CI): 0,49, 0,90, p=0,008).

A leggyakoribb mellékhatások (>5%) között az alábbiakat jelentették: hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, kimerültség, hányás, kiütések, szájnyálkahártya-gyulladás, csökkent étvágy, izomgörcs, emésztési zavar, AST (aszpartát-aminotranszferáz) vagy ALT (alanin-aminotranszferáz) enzimszint megemelkedése, körömproblémák, bőrszárazság, haspuffadás, fogyás és húgyúti fertőzések megjelenése. A neratinibbel kezelt betegeknél a terápia megszakítását eredményező leggyakoribb mellékhatás a hasmenés volt, ami a betegek 16,8%-ánál jelentkezett. Szintén jelentős arányban (1,7%) jelentkezett olyan mértékű hepatotoxicitás vagy transzaminázszint-emelkedés, mely a gyógyszerrel történő kezelés megszakítását vonta maga után.

Miért alkotott negatív véleményt a CHMP a gyógyszerről?

A kérelmező gyógyszeripari vállalat, az amerikai Puma Biotechnology, Inc. (Nasdaq: PBYI) már január végén bejelentette, hogy a CHMP minden bizonnyal negatív előzetes véleményt fog alkotni a HER2-pozitív, korai fázisú emlőrák kiegészítő kezelésére kifejlesztett készítményükről, a neratinib hatóanyagot tartalmazó Nerlynxről. A kedvezőtlen előzetes vélemény azt jelenti, hogy nem valószínű, hogy a CHMP februári, formális ülésén pozitívan véleményezné a készítményt, így pedig el fognak maradni a gyógyszer európai engedélyeztetéséhez szükséges további lépések.

A CHMP állásfoglalásában kifejtette, hogy véleménye szerint az előny-kockázati profil azért negatív, mert a vizsgálati adatok egyetlen vizsgálatból származnak, és a megfigyelt 2 és 5 éves invazív betegségmentes túlélés (iDFS) előnyök klinikai relevanciája nem tekinthető elégségesnek.

A CHMP ezért arra a következtetésre jutott, hogy a gyógyszer előnyei nem elégségesek a mellékhatások kockázatainak ellensúlyozásához, és azt javasolta, hogy a neratinib hatóanyagú készítmény forgalomba hozatali engedélyét az Európai Bizottság ne adja ki.

A készítményről bővebben

A neratinib egy tirozin-kináz gátló, melynek célpontja a HER2. A készítmény indikációja olyan HER2-pozitív mellrákban szenvedő nők kezelése, akiket korábban mér kezeltek trasztuzumab HER2 antitesttel (Herceptin, Roche/Genentech).

A gyógyszer engedélyeztetési folyamata során beadott klinikai adatok a „pivotal”, tehát a klinikai értékelés szempontjából fordulópontot jelentőnek szánt ExteNET fázis III-as vizsgálatból származtak, melybe 2840 nőt vontak be, akiknél korai emlőrákot diagnosztizáltak magas HER-szint mellett. Ezek a nők korábban már részesültek trasztuzumabot alkalmazó kezelésben. A vizsgálatban részt vevő betegeket egy éven keresztül kezelték neratinibbel vagy placebóval.

A CHMP megjegyezte, hogy a hatásosság fő mérőszáma azon nők aránya volt, akiknél a két éves vizsgálatot követően nem tért vissza a daganatos betegség (a végpont az invazív betegségmentes túlélés - invasive disease-free survival [iDFS] volt). Ezt a célt a neratinibbel kezelt betegek 94%-a, míg a placebót kapó betegek 92%-a érte el, ám a CHMP állásfoglalása szerint „bizonytalan, hogy ez a különbség a klinikai gyakorlatban is jelentkezik majd”.

Ezen felül a CHMP rámutatott arra is, hogy „a neratinib olyan emésztőszervrendszeri mellékhatásokat okozott a betegek többségénél - különösen hasmenést - amelyek nehezen kezelhetőek lehetnek”.

A vizsgálatban a betegek csaknem 40%-a tapasztalt harmadfokú hasmenést a kezelés első 30 napja során.

A gyógyszer engedélyezése során az FDA álláspontja az volt, hogy a betegeknek loperamidot tartalmazó hasmenés elleni készítményt (Imodium, Johnson&Johnson) kell kapniuk a kezelés első 56 napja során, később pedig igény szerint kell folytatni a terápiát.

Bizonytalanság a neratinib előnyeit illetően

Amikor az ExteNET vizsgálat eredményeit 2017 novemberében a Lancet Oncology folyóiratban publikálták, egy szerkesztőbizottsági és egy külső szakértő egyaránt megkérdőjelezte, hogyan kellene a neratinibet alkalmazni az emlőrák kezelésére szolgáló terápia során.

Az ExteNET vizsgálatba bevont betegek 1 évig kaptak trasztuzumabot, majd újabb 1 éven keresztül részesültek neratinibkezelésben, ami azt jelenti, hogy összesen 2 éven keresztül folytattak náluk HER2 célpontú terápiát. „Ez egyáltalán nem szokványos. A betegek rengeteg szenvedésen mentek keresztül viszonylag csekély előny érdekében.” - vélte Lisa A. Carey, az Észak-Karolina Állami Onkológiai Központ emlőrák kutatásával foglalkozó professzora. „Egy másik szempont, hogy a neratinib egy szájon át bevehető készítmény, így rettenetesen drága lehet a betegek számára.” (A neratinib egyéves adagjának nagykereskedelmi ára az Egyesült Államokban 126 ezer dollár, azaz 32 millió forint.)

A professzor szerint, még ha el is fogadjuk, hogy ez egy pozitív kimenetellel záruló vizsgálat, a neratinib szerepe akkor is erősen limitált. Jobban meg kell győződnünk arról, hogy valójában kinek van szüksége erre a gyógyszerre, és kinél fog valóban előnyt jelenteni a szer alkalmazása.

Alexandra Zimmer, a Nemzeti Rákkutató Központ (NCI - National Research Institute) nőket érintő daganatos megbetegedésekkel foglalkozó orvosa is hasonló kételyeket említett. Az NCI egyik blogjában kifejtett véleménye szerint az amerikai engedélyezés ellenére is számos olyan tényező merül fel a készítménnyel kapcsolatban, melyek valószínűtlenné teszik széles körű használatát; ilyen például a rekurrencia viszonylag kis mértékű csökkenése, a mellékhatások gyakori előfordulása, valamint az is, hogy a vizsgálat teljes túlélési (overall survival) adatai még nem érhetők el.

Az FDA-engedély kiadását a Breast Cancer Action nevű emlőrák-tanácsadó csoport is kritikusan fogadta. Az igazgató, Karuna Jaggar is szóvá tette a kezelés magas költségét, a kiegészítő végpont (iDFS) által kimutatott minimális klinikai előnyt, valamint a túlélési adatok hiányát. Az úgynevezett kiegészítő végpontok (surrogate endpoints), mint például az ExteNET vizsgálatban alkalmazott, klinikailag nem szignifikáns invazív betegségmentes túlélés (iDFS) hasznosak lehetnek ugyan, hiszen kísérleti célú kezelések fejlesztése során irányt mutathatnak, de nem helyettesítheti azt a kimenetet, amit az orvosok és a betegek egyaránt a legfontosabbnak tartanak, vagyis azt, hogy a nők valóban tovább éljenek, vagy legalább jobban, kevesebb mellékhatással élhessenek.

Azt igazgató szerint „a neratinib engedélyezésével az FDA már megint egy olyan kísérleti készítményt engedélyezett, amelynél nem sikerült megfelelően kimutatni, hogy meghosszabbítaná, vagy javítaná az emlőrákkal küzdő nők életét, életminőségét. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy évente rákbeteg nők ezrei lesznek kitéve egy olyan drága és toxikus kezelésnek, mely valójában nem segít nekik abban, hogy tovább élhessenek.”

A HER2-pozitív emlőrákról

Az emlőráktumorok körülbelül 20-25%-ánál a normálisnál jóval több HER2 (humán epidermális növekedési faktor receptor 2-es típusa) fehérje alakul ki a sejtek felszínén. A HER2-pozitív emlőrák gyakran jóval agresszívabb a mellrákok egyéb típusainál, ami növeli a betegség progressziójának és az elhalálozásnak a kockázatát. Bár a kutatási adatok kimutatták, hogy a trasztuzumab csökkentheti a korai stádiumú HER2-pozitív emlőrák műtét utáni rekurrenciájának kockázatát, a trasztuzumabbal kezelt betegek 25%-ánál tapasztalható a betegség visszatérése.

A Puma Biotechnology vállalat és kísérleti fázisban lévő hatóanyagai

A Puma Biotechnology egy biológiai gyógyszereket gyártó vállalat, tevékenységének középpontjában a daganatos betegségek kezelésére szolgáló innovatív gyógyszerek fejlesztése és forgalmazása áll. A vállalat jelenleg három kísérleti fázisú hatóanyag piacra dobását, engedélyezését készíti elő: PB272 (szájon át adagolható neratinib), PB272 (intravénás adagolású neratinib) és a PB357, amely egy szélesebb spektrumú szer, mivel a HER1, HER2 és HER4 receptorokat egyaránt blokkoló készítmény, strukturálisan nagyon hasonlít a neratinibre.