Epigenetika: a rákkutatás új korszaka?

Az emberi genom első szekvenálása, közel 2 évtizede, 2003-ban valósult meg, de még mindig sok kérdés maradt genomunk működésével kapcsolatban. Bár az emberi genom szekvenálása betekintést nyújtott sejtjeink és testünk működésébe, a betegségek és egészségünk hátterében álló genetikai mechanizmusok világos megértése továbbra is megoldandó feladatként áll előttünk.

A nehéz megismerhetőség egyik oka, hogy míg DNS-ünk kódolja a sejtjeink és szöveteink fejlődéséhez, növekedéséhez és javításához szükséges, génjeink expresszióját más mechanizmusok szabályozzák. Génjeink expresziójához (kifejeződéséhez) először le kell olvasni azokat (átírás, transzkripció), majd az általuk kódolt molekulákat elő kell állítani (lefordítás, transzláció). Ahhoz, hogy a sejt gépezete képes legyen olvasni a DNS-t, a feltekeredett és összehajtogatott DNS-nek hozzáférhetőnek kell lennie. Ezt a kitekeredést számos mechanizmus befolyásolja, köztük az a mód ahogyan a DNS-t a hisztonoknak nevezett fehérjék köré tekerik, és az, hogy hogyan csomagolják ezeket a kromatinként ismert rostokba. A DNS hajtogatásának módja tehát befolyásolhatja a gének expresszióját. Ha a DNS összegabalyodik, és a genom egy nagy kusza részébe záródik, előfordulhat, hogy ezek a kérdéses gének nem lesznek hozzáférhetők, kinyerhetőek a gépezet számára, ilyenkor kikapcsolt állapotban vannak, míg, ha a DNS nem összebogozott részein helyezkednek el, akkor expresszálódhatnak.

Ez az epigenetikai a gén expresszió kontrolljának egyik formája, amikor a gének expressziója nem a DNS-szekvencia változása miatt módosul, hanem a változik, hanem a gén hozzáférhetőségét befolyásoló más folyamatok következményeként.

Korábban úgy gondolták, hogy a rák a sejtben kialakult mutációk felhalmozódásának eredménye. Igyekezetek feltárni a rákos mutációk azon környezeti okait, amelyek növelik az egyén bizonyos rákos megbetegedéseinek kialakulásának kockázatát. Ma már köztudott, hogy nem csak a genom mutációi okozzák a rákot, hanem az epigenetikai környezet, amelyben léteznek. Vagyis egy gén csak ott írható át, ahol a kromatin szerkezete és más epigenetikai mechanizmusok lehetővé teszik.

E kromatinszerkezet rákgenom szekvenciája melletti profilozása állt a közelmúltban a Nature-ben az ICR egy csoportja által közzétett kutatások középpontjában. A munkacsoport 30 nem metasztatizált vastagbélrák és nyolc adenoma teljes genomját szekvenálták, és meghatározták a kromatin és az expresszálódó gének hozzáférhetőségének profilját. A rákos sejtekben mutációkat a kromatin transzkripcióját szabályozó fehérjéket kódoló génekben, ezek a mutációk az adenomákban nem fordultak elő. Azt is megállapították, hogy ezek a mutációk a sejtosztódást követően továbbadtak. A rákos daganatokból vett sejtek kromatinváltozásai a rák ismert drivereinek számító gének mutációinak helye közelében történtek.

Hogy megvizsgálják, miért lehet eltérő az ugyanabból a daganatból származó sejtek genetikai expressziója, egy másik, szintén a Nature-ben publikált vizsgálatban ugyanabban a daganatban szekvenálták a különböző sejtek genomját, valamint számszerűsítették az ezekben a sejtekben expresszálódó összes gén expresszióját.

Azt találták, hogy a sejtek genetikai expressziójában mutatkozó különbségek legalább 2%-át a DNS- beli különbségek okozzák, amelyeknek valószínűleg epigenetikai okai vannak. Olyan génekre leltek, amelyeknek korábbi kutatások fontos szerepet tulajdonítottak a rák kialakulásában. És azt találták, hogy ezek megváltoztatják a kromatin hozzáférhetőségét. Tehát a kromatin megváltoztatásával bekapcsolhatták a rákot okozó fehérjék termelését szabályozó géneket vagy kikapcsolhatták a tumor-szuppresszor gént és mindez DNS-mutáció nélkül történt. Tehát magában az epigenomban bekövetkezett változások vezethetnek a rák kialakulásához, anélkül, hogy mutáció történne.

Metiláció és rák

A metiláció egy másik epigenetikai folyamat, amellyel egy gén be- vagy kikapcsolható a rákban. Ismeretes, hogy a rákos sejtek eltérő metilációs mintázatot mutatnak a többi sejthez képest.

A kutatás annak meghatározására összpontosít, hogy a rák kimutatható-e a vérben lévő sejtmentes DNS vagy olyan szövetekből vett sejtek vizsgálatával, amelyek könnyebben hozzáférhetők, mint ahol a rák előfordulhat. Az egyik ilyen vizsgálat a WID-CIN teszt, amelyet a rutin HPV-vizsgálatok során végeznek annak meghatározására, hogy mekkora a méhnyakrák 5 éven belüli kialakulásának kockázata. A rutin méhnyakrák-szűrés során gyűjtött sejtek metilációs mintázatának vizsgálatával kapnak képet arról, hogy a HPV-teszt pozitívitása esetén mekkora a rákos megbetegedés kockázata. A Genome Medicine folyóiratban 2022 októberében megjelent, svédországi nők körében végzett vizsgálat helyesen azonosította a HPV-pozitív nők 55%-át, akiknél 1-4 évvel a teszt után méhnyakrák alakult ki.

Prof. Martin Widschwendter és Munkatársai azt igazolták, hogy a méhnyakból vett sejtek metilációjának feltérképezése nem csak a méhnyakrákot jelezheti előre, hanem azt is, hogy petefészekrák, méhnyálkahártya- és mellrák kimutatására is használható.

Folyamatban van egy GRAIL projekt is, amelyben azt szeretnék kideríteni, hogy a vérben található sejtmentes DNS metilációs mintázatai alapján kimutathatók-e rákos megbetegedések. A projekt során feltérképezték a sejtmentes DNS metilációját, és algoritmusokat dolgoztak ki annak meghatározására, hogy vannak-e olyan mintázatok, amelyek nem csak hogy kimutathatóak a rákból, hanem azt is megmutatják, hogy a rák melyik testrészben található.

Bár a kromatin- és a metiláció változásai a DNS olvasását befolyásoló különböző folyamatok, feltételezések szerint ezek, különösen a rákos sejtekben kölcsönhatásba léphetnek egymással összefüggés van a DNS-metiláció és a kromatin hozzáférhetősége között.

Bár a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) szerint az Egyesült Államokban a rákos halálozások aránya a bővülő ismeretek és javuló diagnosztikai és kezelési módszerek hatására az elmúlt években csökkent, az évekkel a kezdeti rák kezelése után kialakuló másodlagos rákokról még igen kevés a tudásunk. Fogalmunk sincs például arról, miért jelenhet meg a mellrák ismét 20 évvel a műtét után. Sokan vélik úgy, hogy a rákos sejteket epigenetikus faktorok ébresztik fel nyugalmi (alvó) állapotukból. Bár a rákok epigenetikáját nehezebb vizsgálni, mint a DNS-mutációkat, amelyek ma már olcsóbb és könnyebben elérhető teljes genomszekvenálás segítségével azonosíthatók, valószínűleg kulcsfontosságúak megértéséhez, hogy honnan erednek a kudarcok a rákos megbetegedések megelőzésében és kezelésében.

Ha például a rákos sejtek jobban ki vannak téve bizonyos epigenetikai változásoknak, mint a normál sejtek, akkor az is elképzelhető, hogy ezekre az epigenetikai változásokra fejlesszünk ki gyógyszereket.

Forrás:

Heide, T., Househam, J., Cresswell, G.D. et al. The co-evolution of the genome and epigenome in colorectal cancer. Nature 611, 733–743 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05202-1

Househam, J., Heide, T., Cresswell, G.D. et al. Phenotypic plasticity and genetic control in colorectal cancer evolution. Nature 611, 744–753 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05311-x