Gének befolyásolják egyes antidiabetikumok hatásosságát
Elsőként mutatták ki, hogy a személyek DNS-ének kicsi, természetes különbségei befolyásolják egy antidiabetikum hatásosságát – ezért egyes kezeléseket az egyénre kell szabni.
A vizsgálat kimutatta, hogy a DNS szekvencia apró változásai – akár egyetlen bázis kicserélődése is – jelentős hatást gyakorolhatnak a sejtek és a fehérjék gyógyszerekre adott reakcióját szabályozó gének „ki-be kapcsolóira”.
Annak a DNS szekvenciának, amelyben a változás bekövetkezik, nem kell ugyanazon a helyen lennie, mint az általa befolyásolt kódoló géneknek – lehetnek akár az ún. „sötét anyagban” is, azaz a genom nem kódoló részében.
A kutatócsoport – köztük Mitchell Lazar professzor (University of Pennsylvania, Philadelphia), szenior szerző – PPAR (peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor)-gamma magreceptorral foglalkozó munkájuk eredményét a Cell folyóiratban tették közzé. A zsírsejtek PPAR-gamma magreceptora a molekuláris célpontja a 2-e típusú diabétesz kezelésére használt tiazolidindionoknak (TZD).
A diabétesz gyógyszerei közül egyedül a TZD-k (roziglitazon, pioglitazon) célpontjai a zsírsejtek, és ezekre hatva fokozzák a beteg inzulinra adott válaszát. Nemrég azonban mellékhatásaik miatt – csontvesztés, ödéma, a húgyhólyagrák és a szívinfarktus nagyobb kockázata – felhagytak alkalmazásukkal, azon kívül – és ez nagyon fontos a mostani eredmények szempontjából – a 2-es típusú diabéteszes betegek mintegy 20%-ának állapotát nem javítják a TZD-k.
A PPAR-gamma a zsírsejtben aktivál bizonyos géneket, s ennek folytán a sejtek zsírt tárolnak és megváltoznak a hormonszintek. Ennek mechanizmusa az, hogy a PPAR-gamma a DNS azon kapcsolóihoz kötődik, amelyek befolyásolják ezeket a géneket.
A mostani vizsgálatban a kutatók kimutatták, hogy a DNS kapcsolóiban meglévő természetes genetikai különbségek befolyásolják a PPAR-gamma és a TZD-k kapcsoló aktivációs hatását. (A kapcsolók gyakran a genom „sötét anyagában” vannak, amelyben nincsenek fehérjéket kódoló szekvenciák.)
A kutatócsoport számos kísérlettel támasztotta alá az eredményeket, először egerekben, majd olyan emberi zsírszövetben, amely bariátriai műtéten átesett elhízott személyekből származott. Egyes eredmények igazolására és kiegészítésére teljes genom asszociációs vizsgálatot (GWAS, genom-wide association study) végeztek.
A kutatók egyik eredménye az volt, hogy a PPAR-gamma kapcsolók DNS szekvenciájának különböző változatai más-más típusú kockázatokkal jártak. Az egyik változat például a vérzsírokat – köztük a HDL-t és triglicerideket – befolyásolta. Egy másik a 2-es típusú diabéteszt, míg mások a magas vérnyomást és a derék-csípő arányt (ez a kövérség egyik mérőszáma). Mindezek a metabolikus szindrómának nevezett tünetcsoporthoz tartoznak.
Az a tény, hogy a genetikai sajátosságok határozhatják meg, miként reagálunk a különböző gyógyszerekre, egy új terület, a „személyre szabott farmakogenomika” kialakulásához vezetett. A kutatók szerint azok a módszerek, illetve a hozzájuk hasonlóak lehetővé tehetik majd, hogy megjósolják, hogy mely betegek remélhetik a legtöbb hasznot az olyan gyógyszerektől, mint a TZD-k.
Forrás: Medical News Today
