Hisztonok a leukémia kezelésében
Egy korábban gyógyszerezhetetlennek tartott fehérjecsalád, a kromatint szabályozó hisztonok lehetnek egy új leukémia elleni terápia alapjai.
A Science Advances folyóiratban október 24-én jelent meg a Josep Carreras Leukaemia Research Institute kutatóinak tanulmánya, amelyben egy olyan új terápiás lehetőséget tártak fel, amely a vérképzőszervi daganatok kezelésében nyújthat előrelépést. Kutatásuk középpontjában a makroH2A hisztoncsalád áll, amelynek három fehérjevariánsát akut mieloid leukémiával hozták összefüggésbe. A vizsgálatsorozat során a kutatók egészséges egerekben egyenként eltávolították a makroH2A variánsokat, és azt találták, hogy ezek hiánya nem okozott számottevő egészségkárosodást, ami arra utal, hogy e fehérjék célzott gátlása biztonságos lehet a humán terápiában is.
A vérképzőszervi daganatok kezelése jelenleg gyakran csak átmeneti eredményeket hoz, a betegek többségénél a betegség kiújulása súlyos következményekkel jár. Ezért sürgető szükség van új terápiás célpontok azonosítására, és a Josep Carreras Intézet nemzetközi szinten is élen jár a kromatinhoz kapcsolódó molekuláris mechanizmusok feltérképezésében. A kromatin az a biokémiai struktúra, amelyben a sejtek genetikai információikat tárolják, és amely alapvetően meghatározza a génműködés szabályozását. A hisztonok ezen struktúra kulcsfontosságú szabályozó fehérjéi, amelyek a genom stabilitásáért és a kromatin szerveződéséért felelősek. Számos vérképzőszervi daganat esetében kimutatták, hogy a hisztonokat érintő mutációk hozzájárulnak a betegség kialakulásához, így bizonyos hisztongének potenciális gyógyszercélpontként is szóba jöhetnek.
A hisztonok terápiás célzása azonban sokáig megvalósíthatatlannak tűnt, mivel a legtöbb hiszton létfontosságú a sejtek túlélése szempontjából, és gátlásuk súlyos mellékhatásokat okozhat. Ari Melnick, az intézet igazgatója szerint ez a korlát igen sajnálatos, mivel megfosztja az orvostudományt attól a lehetőségtől, hogy új gyógyszereket fejlesszen ki egy olyan mechanizmus ellen, amely alapvető szerepet játszik a vérképzőszervi daganatok kialakulásában. Az intézet korábbi kutatásai és más független vizsgálatok azonban rámutattak arra, hogy a makroH2A hisztonok egy külön alcsoportja – különösen az akut mieloid leukémiával való kapcsolatuk révén – ígéretes gyógyszercélpont lehet.
A legutóbbi kísérletek során Dr. Winkler vezetésével, a Helmholtz Center München és a German Mouse Clinic szakértőinek bevonásával olyan részletes fiziológiai vizsgálatokat végeztek, amelyek egér modellszervezetekben több mint 500 paramétert képesek monitorozni. A vizsgálatok meglepő eredményeket hoztak: az egerek egészségi állapotában nem mutatkozott jelentős eltérés, még a makroH2A1.1 variáns eltávolítása után sem. Egy enyhe veseműködési zavar volt az egyetlen észlelhető hatás, amelyről kiderült, hogy egy anyagcsere-eltolódás következménye: az egerek energiafelhasználása a zsírok helyett a cukrok irányába tolódott el. Ezt az állapotot a kutatók egyszerű étrendi módosításokkal korrigálni tudták, anélkül, hogy az állatok egészségét veszélyeztették volna.
A kutatócsoport összegzése szerint a makroH2A hisztonvariánsok célzott gátlása biztonságosnak tekinthető, és új lehetőségeket nyit meg a leukémia és más vérképzőszervi daganatok kezelésében. Az eredmények alapján a Josep Carreras Intézet és nemzetközi partnerei egy teljesen új kutatási irányt indítottak útjára, amely hosszú távon hozzájárulhat a célzott, molekulárisan megalapozott daganatellenes terápiák fejlesztéséhez.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Safe new target against acute myeloid leukemia discovered
Irodalmi hivatkozás:
René Winkler et al, Loss of histone macroH2A1.1 causes kidney abnormalities secondary to a change in nutrient metabolization, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adz1242
