Formaldehid és leukémia
A sejtek formaldehid-semlegesítő mechanizmusának gátlásával a leukémia kezelésében egy új terápiás megközelítés fejleszthető ki.
A Leukemia folyóiratban július 10-én jelent meg a Temple University kutatóinak tanulmánya, amelyben arról számoltak be, hogy a leukémiás sejtek lényegesen nagyobb mennyiségű formaldehidet termelnek, mint a normális vérsejtek, és hogy ennek a stressznek a túléléséhez egy egyedi védelmi mechanizmusra támaszkodnak. Természetes úton minden sejt termel ugyan formaldehidet anyagcseréje melléktermékeként, ám a most közzétett tanulmány szerint, hogy a két ismert formaldehid-detoxifikáló enzim, az ADH5 (alkohol-dehidrogenáz 5) és az ALDH2 (aldehid-dehidrogenáz 2) mellett a leukémiás sejtek egy Pol theta (Polθ) nevű DNS-polimeráz enzimet is használnak a toxicitás okozta károk helyreállítására. E három védelmi fehérje – különösen a Pol theta és az egyik detoxifikáló enzim kombinációjának – megzavarása megbéníthatja a leukémiás sejteket, miközben az egészséges sejteket megkíméli, megnyitva az utat egy új terápiás stratégia kifejlesztése előtt.
“Korábbi kutatásokból már ismert volt, hogy a vérsejteket termelő hematopoetikus ős- és progenitor sejtek (HSPC-k) az ADH5-öt és az ALDH2-t használják a formaldehid semlegesítésére, és hogy egy egyedi javító útvonalat alkalmaznak a formaldehid által okozott DNS-károk helyreállítására” – nyilatkozta a kutatás vezetője, Dr. Tomasz Skorski. “Legújabb tanulmányunk azonban azt is felfedi, hogy amikor a formaldehid szintje magasra emelkedik és túlzott mértékű DNS-károsodást okoz, a HSPC-k a Pol theta-ra is támaszkodnak, amely egy további védelmi szintet biztosít számukra. Ez igaz mind az egészséges, mind a rosszindulatú sejtekre.”
Dr. Skorski kutatócsoportja sejt- és állatmodellek segítségével vizsgálta, hogyan reagálnak ezek a védelmi mechanizmusok a stresszre, és megállapították, hogy normál fiziológiai formaldehid-kitettség mellett a Pol theta nem vesz részt a sejtvédelemben az ADH5-tel vagy az ALDH2-vel együtt a HSPC-kben. Ehelyett a csapat felfedezte, hogy a Pol theta csak akkor lép közbe, amikor a formaldehid szintje megemelkedik, így kulcsfontosságú utolsó védelmi vonalként működik a toxin által okozott DNS-károk helyreállításában. A kutatók ezután a három védelmi fehérje inhibitorainak hatásait vizsgálták. Míg az ADH5 és az ALDH2 gátlása formaldehid felhalmozódását eredményezte a sejtekben, a Pol theta és az ADH5 vagy ALDH2 inhibitorok kombinációja szintén fokozta a DNS-károkat. Leukémia egérmodellben a Pol theta és az ADH5 vagy ALDH2 inhibitorok kombinációja jelentősen meghosszabbította a túlélési időt.
A vizsgálatsorozatban használt inhibitor molekulák már különböző klinikai fejlesztési szakaszokban vannak, sőt, a mostani tanulmányban alkalmazott ALDH2 inhibitor, a diszulfirám már az Egyesült Államokban FDA-engedéllyel rendelkezik, és széles körben használják alkoholfüggőség kezelésében. “A már használatban lévő vagy klinikai vizsgálatokban vizsgált gyógyszerekkel nagy lépést tettünk a leukémia kezelésében egy új terápiás stratégia kifejlesztése felé” – összegzett Dr. Skorski.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Common intracellular toxin could help fight leukemia
Irodalmi hivatkozás:
Jessica Atkins et al, ADH5/ALDH2 dehydrogenases and DNA polymerase theta protect normal and malignant hematopoietic cells from formaldehyde challenge: therapeutic implications, Leukemia (2025). DOI: 10.1038/s41375-025-02687-3
