Immuncsendes rákos sejtek

A rákos sejtek elnyomják azokat a kulcsfontosságú géneket, amelyek az immunsejteket odavonzzák és lehetővé teszik az immunsejtek számára a felismerést; így szupercsendessé válnak. A tudósok több mint két évtizede vizsgálják rák immunterápiás stratégiájának részét, az "immunelkerülés" mögött álló taktikát. Az ezen a területen végzett kutatások döntő szerepet játszottak az onkológiai immunterápia kidolgozásában, és ez az immunterápia máris megváltoztatta egyes szolid tumorok kezelését.

Azt már régóta tudjuk, hogy az immunelkerülés fontos az előrehaladott rákos megbetegedésekben és az áttétes rákokban, de sokkal kevesebb ismeretünk van a korai rákbetegségekben játszott szerepéről. Dr. Judith Agudo (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts) és munkatársai a Nature- ben megjelent tanulmányukban azt mutatják be, hogy a korai vastagbélráksejtek miként kerülik ki, hogy az immunrendszer felismerje őket.

Hogyan bújhatnak el a korai rákos sejtek?

A kutatók egerekbe olyan sejteket genetikailag átalakított sejteket ültettek be, amelyek három, a vastagbélrákban gyakori génmutációval, az Apc, Kras és Trp53 mutációkkal rendelkeztek. Az ATAC-seq nevű technika segítségével azonosították a genom azon területeit, ahol a DNS lazán van összecsomagolva és hozzáférhető - vagyis azokat a területeket, ahol különböző mechanizmusok (például transzkripciós faktorok) szabályozzák a génexpressziót. Ezeken a régiókon belül motívumelemzést végeztek, rövid DNS-szekvenciákat (motívumokat) kerestek és azonosították szerepüket. Azt találtak, hogy a SOX transzkripciós faktorcsalád rendkívül sok motívumot ismert fel. A további elemzés azt mutatta, hogy a SOX17 nevű transzkripciós faktort kulcsfontosságúnak a rák kialakulásában. A SOX17 egy, a magzati fejlődésben döntő szerepet játszó magzati transzkripciós faktor; egyik kiemelkedő szerepe a bélrendszer specifikációja az embriogenezis során. A szerzők szerint a rákos sejtekhez hasonlóan a magzati szövetek is immuncsendesek, így az anya immunrendszere nem támadja meg őket.

Az interferonok szerepe

A kutatók ezután a génszerkesztés során kiiktassák a sejtekből a SOX17-et, és újra elvégezték a kísérleteket. Míg a SOX17 jelenlétében a sejtek 80%-a vált rákossá, a SOX17 kiiktatása után ez az arány csak 6% volt, és ezzel párhuzamosan megnőtt a daganatok elleni küzdelemre toborzott T-sejtek száma. E T-sejtek vizsgálata az interferon-γ (IFNγ) fontos szerepét valószínűsítette. A szervezet minden sejtjének van egy interferon-γ receptora. Amikor az IFNγ a receptorhoz kötődik, a sejtek kemokineket szabadítanak fel, amelyek több T-sejtet hívnak be, és fokozzák az antigén prezentációt, hogy a T-sejtek felismerjék a potenciális fenyegetést. A SOX17 a receptor promoteréhez kötődik, és nagymértékben csökkenti a receptor kifejeződését, így a sejt nem tud reagálni az IFNγ-re. Az RNS-szekvenálás megerősítette, hogy a SOX17-et tartalmazó daganatokban az IFNγ útvonal downregulált. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a kezelésre rezisztens rákokban az IFNγ downregulált. A szerzők arra találtak bizonyítékot, hogy az IFNγ útvonal a spontán génmutációktól függetlenül is szabályozható.

A kutatók az emberi biopsziák vizsgálatakor azt találták, hogy a SOX17 a rákos állapotot megelőző polipok 100%-ában és a vastagbélrákos minták 70%-ában aktív volt, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a SOX17 fontos a vastagbélrák korai stádiumában. Azt azonban nem tudjuk, hogy hogyan kapcsol be egy magzati transzkripciós faktor, a jövőben ezt kívánják vizsgálni, a SOX17 aktivitásának blokkolása pedig megakadályozhatná, hogy a korai polipok rákossá, a korai stádiumú rákok pedig későbbi stádiumú rákká alakuljanak.

forrás:

Goto, N., Westcott, P.M.K., Goto, S. et al. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07135-3