Ismét egy új terápiás lehetőség familiáris hiperkoleszterinémiában

A The Medicines Company november 18-án jelentette be, hogy klinikai vizsgálati programjuk harmadik, ORION-9 nevű vizsgálatukban igen jó eredményeket tapasztaltak a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia (HeFH) kezelésében alkalmazott inkliszirán vizsgálati hatóanyaggal. Az évente mindössze kétszer alkalmazandó kezelés hatóanyaga a kis interferáló RNS-ek osztályába tartozik, eddig ez az első és egyetlen ilyen jellegű terápia a HeFH kezelésében. A The Medicines Company-t a Novartis akarja felvásárolni, jelenleg folynak a tárgyalások, amelyek sikere esetén a 9,7 milliárd dollár értékű tranzakció 2020 első negyedévének végére akár be is fejeződhet.

 A vizsgálati hatóanyagról (inkliszirán)

Az inkliszirán (ALN-60212 vagy ALN-PC Ssc) egy kis interferáló RNS, mely gátolja a proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 (PCSK9) transzlációs folyamatát. Az alacsony sűrűségű, azaz a köznyelvben elterjedt kifejezéssel „rossz” koleszterin (LDL, low density lipoprotein) anyagcseréjének legfőbb szabályozói a májsejtek és az azok felszínén található LDL-receptorok. A vérben keringő LDL hozzákötődik a májsejt felszínén az LDL-receptorhoz, ahonnan receptor-mediált endocitózissal a sejtbe kerül, ezzel kialakul az endoszóma. Az endoszómában a vele egyesülő lizoszóma hatására savas kémhatás alakul ki, melyben a koleszterin felszabadul az észterifikált formából és a sejtben lévő célhelyére jut vagy lipidekre, szabad zsírsavakra és aminosavakra bomlik. Az LDL-receptor visszakerül a májsejt felszínére és onnan új LDL molekulákat vesz fel, ezzel csökkentve a vér LDL-koleszterinszintjét. Ez a cirkuláció normális esetben körülbelül százszor fordul elő, és ennek a folyamatnak egy fontos szabályozója a PCSK9. A májban képződő PCSK9 prekurzor az endoplazmatikus retikulumban PCSK9-cé alakul át és a plazmába kerül. Az LDL-receptorokhoz kötődik a májsejt felszínén és az LDL/LDL-receptor komplexszel együtt internalizálódik. A disszociáció során LDL és LDL-receptor/PCSK9 alakul ki és ilyenkor nemcsak az LDL partikulum, hanem az LDL-receptor/PCSK9 komplex is lebomlik a lizoszómákban. Azzal, hogy az LDL-receptorhoz hozzákötődik a PCSK9, lényegében megakadályozza, hogy az visszakerülve a májsejt felszínére újabb LDL-koleszterint kössön meg és ezzel csökkentse a plazma LDL-koleszterinszintjét. A PCSK9 ily módon központi szerepet játszik az LDL-anyagcserében. Amikor magas a PCSK9 szintje, alacsonyabb lesz az LDL-receptorok száma és magasabb a plazma LDL-koleszterinszintje. A PCSK9-gátlók megakadályozzák az LDL-receptor lebomlását, ezáltal elősegítve az extracelluláris térből a koleszterin felvételét. Több PCSK9-gátló hatóanyag rendelkezik már engedéllyel, ilyen például az evolocumab (Repatha, Amgen), az alirocumab (Praluent, Sanofi-Aventis Groupe), a bococizumab (Pfizer, ennek fejlesztési programja leállításra került) és az evinacumab (Regeneron, jelenleg még nincs kereskedelmi forgalomban), ám ezek az inkliszirántól eltérően nem kis interferáló RNS-ek, hanem monoklonális antitestek (mab-ok), alkalmazásuk kéthetente vagy havonta adott injekciók formájában történik.

 Az ORION-9 klinikai vizsgálatokról

Az ORION-9 az ORION-9, 10 és 11 vizsgálatokat tartalmazó klinikai program részét képezi, melyben az inkliszirán hatásosságát és biztonságosságát értékelték ateroszklerózisos szív-érrendszeri betegségben (ASCVD, atheroslerotic cardiovascular disease) illetve familiáris hiperkoleszterinémiában (FH) szenvedő betegeken. Az ORION-9 (NCT 03397121) egy pivotális fázis III, placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, amelyben szubkután injekcióban adagolt 300 mg dózisú inkliszirán hatásosságát és biztonságosságát elemezték összesen 482 olyan beteg bevonásával, akiknél genetikailag igazolható volt a HeFH, és klinikailag bizonyítottan emelkedett LDL-C szinttel rendelkeztek annak ellenére is, hogy a maximális tolerálható dózisban kaptak LDL-C csökkentő készítményeket (jellemzően sztatinokat és ezetimibet). A vizsgálat két elsődleges végponttal rendelkezett: az egyik a kiinduláshoz képest a 90. napon (azaz három hónap kezelést követően), a másik az 540. napon (18 hónapot követően) mért relatív LDL-C szint csökkenés. A hat másodlagos végpont között szerepelt a kiinduláshoz képest az 510. napon (17 hónapnyi kezelést követően) mért LDL-C szint abszolút csökkenése, valamint százalékos értékben kifejezve a PCSK9 koncentráció, az összkoleszterinszint az apolipoprotein B, valamint a nem magas sűrűségű lipoproteinek szintjének csökkenése. A multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot nyolc országban, összesen 54 vizsgálóhelyen végezték, és a betegek először a kiinduláskor, majd 3 hónap múlva, és ezt követően minden 6. hónapban kaptak 300 mg inklisziránt tartalmazó szubkután injekciót. Az eredmények szerint az inkliszirán átlagosan 41%-kal, abszolút értékben pedig 70,6 mg/dl-rel csökkentette az LDL-C szintet, míg a placebo alkalmazása során 8%-os csökkenést figyeltek meg. A betegek többsége az inkliszirán vagy placebo mellett továbbra is a maximálisan tolerált dózisban kapta a sztatinokat (ezetimibbel vagy anélkül). A fázis III vizsgálatot terv szerint befejező betegek a vizsgálati időszak végén az ORION-8 nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban vehetnek részt, melyben az inkliszirán hosszú távú (a tervek szerint három éves) alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelik majd.

 A heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiáról (HeFH)

A familiáris hiperkoleszterinémia (FH) egy örökletes rendellenesség, ami már fiatalabb életkorban súlyos kardiovaszkuláris (szív és érrendszeri) betegségekhez vezet, a betegség heterozigóta és homozigóta formáiról részletesen írtunk korábbi cikkünkben (Örökletesen magas koleszterinszintet csökkentő új szer). Az FH legveszélyesebb következménye a fiatalon bekövetkező szívinfarktus vagy agyvérzés lehet. A familiáris megnevezés arra utal, hogy a betegség általában családon belül halmozódik, örökölhető és örökíthető. Az FH betegeknél bizonyos genetikai mutáció azt okozza, hogy a májuk nem képes az LDL-t metabolizálni (lebontani) és ezáltal az LDL-t kivonni a vérkeringésből. Egészséges egyéneknél a keringésben lévő LDL koleszterin receptorhoz kötődve jut a sejtekbe és így biztosítja a sejtek számára a szükséges koleszterin mennyiséget. Ilyen esetben a receptorok hiánya vagy működésének károsodása miatt a sejtek nem tudják felvenni a koleszterint és megnő a vérben a koleszterin szint, melyet a szervezet a normáltól eltérően próbál csökkenteni olyan receptorokon keresztül (scavenger receptor), melyek elsősorban a megemelkedett koleszterin szint esetén lépnek működésbe. Az ilyen receptorokon történő felvétel viszont jelentős mértékben elősegíti az erek falában a koleszterin felhalmozódást és az érelmeszesedést így a korai szív-érrendszeri halálozást. Akinél FH-t diagnosztizálnak, annak jó eséllyel vagy az édesapja vagy az édesanyja is (nagyon ritkán mindkettő) FH-s. Illetve, az FH-s személy gyermekei is örökölhetik az FH-t. Fontos tudni, hogy örökölhetik, de ez nem következik be szükségszerűen.

A betegség kezelésére jelenleg közepes vagy nagy dózisban alkalmazott sztatinokat használnak, súlyos vagy nonreszponder esetben ezetimibbel kiegészítve. A leghatékonyabb sztatin készítmények a roszuvasztatin és atorvasztatin tartalmú gyógyszerek, melyek nagyobb dózisaival akár 45-55%-os LDL koleszterinszint csökkenés érhető el. Az ezetimib gátolja a koleszterin felszívódását a vékonybélben, és további 18-21%-os LDL-koleszterincsökkentő hatással rendelkezik. Ezen gyógyszerek együttes alkalmazásának sikertelensége esetén familiáris hiperkoleszterinémiás betegeknél, különösen, akiknek korábban kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris vagy perifériás érbetegsége volt szóba jöhet az LDL aferézis. Ez egy olyan eljárás melynek során a beteg vérét, a szervezetéből kivezetve olyan speciális módon kezelik, mely csak az érelmeszesedés szempontjából káros lipid összetevőket, elsősorban az LDL koleszterint köti meg. Az ilyen módon „megtisztított” vért kapja vissza a beteg. HoFH esetén a kezelést hetente egyszer, súlyos HeFH betegeknél kéthetente vagy havonta kell elvégezni. Az eljárás Magyarországon jelenleg két központban: Budapesten és Debrecenben érhető el. A kutatások eredményeként újabb gyógyszereket fejlesztettek ki, ezek közé tartozik a májban a lipidszintézist gátló mipomerszen (apolipoprotein-B-gátló, Kynamro, Sanofi-Aventis) és szintén a máj lipidtermelését gátló lomitapid (MTP-gátló, Lojuxta, Amryt Pharmaceuticals DAC). Ezen szerek igen erőteljes koleszterincsökkentő hatással rendelkeznek, ám adagolásuk csak a familiáris hiperkoleszterinémia homozigóta formájában javasolt, mivel alkalmazásuk során zsírmáj alakulhat ki.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

The Medicines Company Announces that the ORION-9 Study of Inclisiran in HeFH Patients Showed Durable and Potent LDL-C Lowering with Twice-Yearly Dosing

ORION-9: 50% LDL Reduction With Inclisiran in FH Patients

A Study of Inclisiran in Participants With Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH) (ORION-5)

ORION-9 Trial: Inclisiran Safely Lowered LDL-C by 50% in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

A familiáris hypercholesterinaemia kezelési lehetőségei

Novartis to acquire The Medicines Company for USD 9.7 bn, adding inclisiran, a potentially transformational investigational cholesterol-lowering therapy to address leading global cause of death

Substantial LDL-C reductions with the siRNA, inclisiran: Results from ORION-11

Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia

Inclisiran (An Investigational Therapy)

Clinical Development: ORION clinical development program

ORION-10: siRNA Tx Halves LDL in Atherosclerotic CVD

Trial to Evaluate the Effect of Inclisiran Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) in Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH) (ORION-9)

Evolocumab – egy új koleszterinszint-csökkentő a láthatáron

Repatha SmPC - EMA