Örökletesen magas koleszterinszintet csökkentő új szer
A fázis III ELIPSE HoFH vizsgálat eredményei szerint az evinacumab átlagosan 49%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet familiáris (örökletes) hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.
A Regeneron Pharmaceuticals augusztus 14-én jelentette be, hogy a fázis III ELIPSE HoFH vizsgálati eredményei szerint a koleszterincsökkentő kezelés kiegészítéseként adagolt evinacumab átlagosan 49%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HoFH) szenvedő betegeknél. Az FDA 2017. április 6-án áttörést jelentő terápia („breakthrough therapy”) minősítést adott a hatóanyagnak, ami olyan gyógyszerek részére létrehozott kategória, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak. A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA-nak 60 nap áll rendelkezésére a döntés hozatalra. (Az FDA-hoz évente átlagosan csaknem 100 ilyen kérelem érkezik, nagyjából ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, 10-20%-ukat pedig a benyújtó vonja vissza.) Az FDA állásfoglalása szerint a HoFH-ban szenvedő betegek LDL-koleszterinszintjének csökkentésére csak korlátozott lehetőségek állnak rendelkezésre, köztük olyan hosszú ideig tartó kezelések, mint például az LDL-aferézis, vagy olyan kezelések, amelyek mellékhatásai igen aggályosak. Ezért HoFH-ban szenvedő betegek LDL-koleszterinszintjének csökkentése továbbra is ellátatlan gyógyászati terület, mely új szereket igényel.
A vizsgálati hatóanyagról (evinacumab)
Az evinacumab (REGN1500) egy vizsgálati fázisban lévő, teljesen humán monoklonális antitest (mAb, monoclonal antibody), amely specifikusan kötődik az ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) fehérjéhez. Az ANGPTL3 a lipoprotein-lipáz és endotéliális lipáz inhibitoraként gátolja a lipoprotein metabolizmusban kulcsszerepet játszó enzimek aktivitását. Az evinacumabot a Regeneron fejlesztette ki azt követően, hogy az utóbbi évek genetikai vizsgálatai összefüggést találtak az rs16996148 (CILP2 lókusz), rs17321515 (TRIB1 lókusz) és az rs12130333 (ANGPTL3 lókusz) variánsok és a diszlipidémia között, és ezeket a lókuszokat kapcsolatba hozták a koszorúér betegségek kialakulásával. Az ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) gén az 1p31 kromoszómán helyezkedik el. Az ANGPTL3 kizárólag a májban expresszálódik, majd a keringő lipoprotein-lipáz inhibitora lesz, ezáltal szabályozza a plazma triglicerid-szintjét és a HDL(high-density lipoprotein) -szintet. Az evinacumabot jelenleg refrakter hiperkoleszterinémia (fázis II) és súlyos hipertrigliceridémia (fázis III) kezelésében is vizsgálják.
Az ELIPSE HoFH klinikai vizsgálatról
A fázis III ELIPSE HoFH (NCT03399786) egy folyamatban lévő randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat, amely a 4 hetente beadott 15 mg/kg adagú evinacumab hatásosságát és biztonságosságát elemezte, 12 éves vagy idősebb HoFH-ban szenvedő betegeknél. Mivel a betegség nagyon ritka, a vizsgálatba összesen 65 beteget vontak be, 43-at evinacumabra, 22-t pedig placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont a 24 hetes kezelést követően mért LDL-koleszterinszint csökkenése volt a kiindulási értékhez képest. A másodlagos végpontok között szerepelt a biztonságosság, tolerabilitás, valamint a farmakokinetikai tulajdonságok elemzése és egyéb lipidparaméterek (pl. ApoB és nem-HDL koleszterin), ám a vizsgálat nem tért ki az evinacumab szív-érrendszeri hatásainak értékelésére. A betegek átlagéletkora a vizsgálat kezdetekor 42 év volt (12 és 75 év közötti tartomány). Az evinacumab kezelési csoportban a betegek 98%-a szedett sztatinokat, 89-uk PCSK9-gátlókat, 75%-uk ezetimibet kapott, 33%-uk LDL-aferézisben részesült, míg 26%-ukat lomitapiddal kezelték. Az evinacumabbal kezelt betegek 35%-a szenvedett a HoFH legsúlyosabb, „nulla/nulla” formájában. A vizsgálat három kezelési időszakra tagolódott: 1) egy 8 hetes bevezetési időszak, 2) egy 24 hetes kettős-vak kezelési időszak, és 3) egy folyamatban lévő 24 hetes nyílt elrendezésű kezelési periódus. A legutolsó időszakban minden beteg evinacumabot kap majd, tekintet nélkül arra, hogy az 1-2 periódusban milyen csoportba randomizálták. Az eredmények szerint az evinacumab alkalmazásával a betegeknél átlagosan 49%-os LDL-koleszterinszint csökkenést sikerült elérni – a placebo esetében 2%-os emelkedést figyeltek meg. Abszolút értékben átlagosan 132 mg/dl csökkenést tapasztaltak az LDL-koleszterinszintben a kiindulási értékhez képest. Az evinacumabbal kezelt csoport betegeinek 47%-a ért el 100 mg/dl alatti koleszterinszintet, és a kezelés hatásosnak bizonyult a legnehezebben kezelhető betegcsoportban is –az ebbe a csoportba tartozó betegeknél rendszerint nem váltottak ki terápiás választ a korábbi kezelések. A vizsgálat kettős-vak időszakában a betegek 66%-a tapasztalt valamilyen mellékhatást, míg a placebo csoportban ugyanez az arány 81%-os volt. A leggyakrabban tapasztalt mellékhatások az influenzaszerű megbetegedések és az orrfolyás voltak.
Az örökletes magas koleszterinszintről (familiáris hiperkoleszterinémia)
A HoFH (homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia) egy rendkívül ritka genetikai rendellenesség (az Egyesült Államokban 1300 embert érint), mely életveszélyes komplikációkkal járhat. A HoFH a familiáris hiperkoleszterinémia legsúlyosabb formája, jellemzője az extrém magas LDL- (alacsony sűrűségű lipoprotein) és koleszterinszint (LDL-C). Hosszabb távon jelentősen emelkedett LDL-C szintek a HoFH-s betegeknél fiatalkori érelmeszesedést, szív- és érrendszeri betegségeket, pl. akut koronária szindrómát, szívrohamot és agyvérzést eredményezhetnek. A familiáris hiperkoleszterinémia oka az LDL-receptorok genetikai mutációjára (rendellenességére) vezethető vissza. Ez a fehérje felel azért, hogy a koleszterin a vérből a sejtekbe jusson.
Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia esetén (HeFH) csupán az egyik szülő örökíti át a kóros genetikai variánst. Ez azt jelenti, hogy az LDL receptorok aktivitása nagyjából a felére csökken. A familiáris hiperkoleszterinémiák ezen enyhébb (de gyakoribb) formájában a szérum koleszterinszint 300-500 mg/dl körüli. 500 emberből egy szenved HeFH-ban. Ugyan rendkívül ritkán, de előfordulhat, hogy a gyermek mindkét, HeFH-ban szenvedő szülőtől a kóros gént örökli. A rendkívül ritkán előforduló homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HoFH) a vér LDL-C szintje jelentősen megemelkedik, koncentrációja 500-1200 mg/dl. Egymillióból csupán 1 embert érint a HoFH, ezáltal ez az egyik legritkább betegség.
A homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia tüneteinek kialakulásáért a születéstől fogva jelentősen emelkedett koleszterinszint a felelős. Az LDL-C szerepét különösen fontos kihangsúlyozni. Az LDL-C-szint tartós emelkedése zsír- és kalcium lerakódásához vezet az érfalakban, így azok beszűkülhetnek vagy elzáródhatnak. Ez a folyamat az érelmeszesedés. A szív koszorúér-betegségei és az agyvérzés mellett a generalizált érelmeszesedés krónikus verőér eredetű keringési rendellenességet idézhet elő, ami az izmokat és egyéb szerveket is súlyosan károsítja.
Az LDL-C-szint emelkedésének mértékétől és annak időtartamától függően még a HoFH-ban szenvedő fiatal betegeket is (akár 20 éves kor előttieket is!) veszélyezteti a szívinfarktus és az agyvérzés, aminek oka az érfalak rendkívüli módon felgyorsult öregedésében keresendő.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Efficacy and Safety of Evinacumab in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Study of Evinacumab (REGN1500) in Participants With Persistent Hypercholesterolemia
Regeneron's Evinacumab Effective in Treating Rare, Inherited High-Cholesterol Disease
Emerging Therapeutics in Clinical Lipidology – an Update
Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia
Study of Evinacumab (REGN1500) in Participants With Persistent Hypercholesterolemia
