Kallikrein készítmény ischaemiás stroke-ban
Egy Fázis II vizsgálat eredményei szerint a humán szöveti kallikrein (KLK1) rekombináns készítménye akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél biztonságos és tolerálható.
A KlK1 egy endogén vazoaktív szerin proteáz és vazoregulátor. A ReMEDy vizsgálatban a DiaMedica Therapeutic gyógyszergyár DM199 nevű készítményével történő kezelés nem növelte a súlyos mellékhatások kockázatát a placebóval való összehasonlításban. Bár a vizsgálat nem a DM199 hatásosságának értékeléséről szólt, a post hoc analízis során a szer némi előnyeit észlelték, ezért Dr. Bruce C. Campbell (Royal Melbourne Hospital in Australia) a DM199-nek egy nagyobb vizsgálatban történő további értékelését javasolta az ISC 2021 konferencián. A készítménnyel jelenleg Fázis II/III vizsgálat folyik az USA-ban olyan betegeken, akiknél nem áll rendelkezésre további kezelési lehetőség, és nem történt „reperfúziós” beavatkozás sem.
KLK1-et a vesék, az izomszövet és a nyálmirigyek termelik és a vizelettel ürül. Preklinikai adatok szerint hatása stroke-ban két fázisban érvényesül: javítja a mikrocirkulációt, csökkenti a neuronok apoptózisát és a gyulladást, valamint meggyorsítja a neuronális hálózatok helyreállítását. Kínában a KLK1-t az ischaemiás stroke első 48 óráján belül történő adásra törzskönyvezték, mert 16 erre vonatkozó klinikai vizsgálat kedvezőnek ítélte meg hatását.
A DM199 az első rekombináns humán KLK1 készítmény. Dr. Campbell és munkatársai a ReMEDy Fázis II vizsgálatot a DM199 kezelés biztonságosságának megállapítására 12 ausztráliai centrumban jelenleg is folytatják. A vizsgálatba olyan 18 évnél idősebb felnőtteket vesznek be, akik ischaemiás stroke-ja 24 óránál nem régebben kezdődött, és akik NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) pontszáma 6 és 25 között van. A thrombolysisben, vagy thrombectomiában részesült betegeknél legkevesebb egy óra múltán ismételten felmérik a NIHSS-t. A súlyosabb premorbid problémák miatt azokat a betegeket, akik módosított Rankin skálán (mRS) mért értéke 4, vagy annál magasabb, nem vették be a vizsgálatba. Szintén kizárták azokat, akik nem tudták szüneteltetni az ACE-gátlók szedését, ezért az egyidejű KLK1 adásakor magas vérnyomásnak lettek volna kitéve.
A betegek random módon DM199-et, vagy placebót kaptak. Intravénás infúzióval indultak, majd szubkután adták az első napon a kezelést, melyet 3 naponkénti sc. adagolással folytattak a 22. napig. A vizsgálat elsődleges végpontja a súlyos mellékhatások által meghatározott biztonságosság volt, másodlagos végpontok a NIHSS szerint mért neurológiai javulás, a funkcionális javulás (a 90. napon mért mRS érték), valamint a biomarkerek alakulása voltak.
A vizsgálatba vont 92 beteg, közül 47-en (51%) DM199-et, 45-en (49%) placebót kaptak. A résztvevők átlagos életkora 71,0 év, átlagos NIHSS értékük 10 volt. A kezelés leggyakoribb mellékhatása a székrekedés, a hányinger és a fejfájás volt. Súlyos mellékhatásról számoltak be a DM199-et kapó 20 betegnél (43%), és a placebót kapó 14 betegnél (31%)(P=0,29). A kezeltek közül négyen, a kontrollok közül hárman hagyták abba a vizsgálatot legalább egy, a vizsgálattal összefüggő mellékhatás miatt. A kutatók egyébként megállapították, hogy a DM199-et kapóknál egyik súlyos mellékhatás sem függött össze a kezeléssel. A 90. napon mért klinikai, vagy funkcionális helyzet nem különbözött szignifikánsan a két csoport között. A 91 értékelhető beteg post hoc analízise szerint a DM199 csoportban 2%-ban, a placebo csoportban 16%-ban jelent meg súlyos, ismétlődő stroke (P=0,028). A placebo csoportban a 7 beteg szenvedett stroke-os kiújulást, közülük 4 el is hunyt. Összesen 46 betegnél nem történt mechanikus thrombectomia, náluk 90 nap múltán a teljes, vagy csaknem teljes (NIHSS 0-1) gyógyulás a DM188 csoportban 36%-ban, a placebo csoportban 14%-ban következett be (P=0,15). A DM199-es csoport mortalitása 12%, a placebo csoport mortalitása 24% volt.
A tanulmány értékét az korlátozza, hogy a thrombolízisen, vagy thrombectomián átesett betegeknél a biztonságosságot ugyan tudták követni, de a funkcionális eredményeket kevésbé.
Dr. Philip B. Gorelick (Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago, Illinois) kommentárjában kifejtette, hogy KLK1 hiányában állatmodellekben a keringés változásaira nem következik be vaszkuláris válasz. Emberben a KLK1 potein elvesztésével járó mutációs hiba következtében az arteria brachialis nem reagál a vérkeringés változására. A vizsgálat biztonságossági adatai kiindulásul szolgálhatnak egy új terápiás lehetőség kiterjedt elemzésére. Az akut ischaemiás stroke ellátása tradícionálisan az időfaktort célozza meg, de itt az intravénás thrombolytikus kezelésen, vagy mechanikus thrombectomián átesett betegeknél az agyszövet további részeinek megmentéséről van szó.
Forrás:
International Stroke Conference (ISC) 2021. Late-breaking abstract 7. Presented March 18, 2021.
