Lurbinectedin és doxorubicin kissejtes tüdőrákban

A lurbinectedin (Zepzelca®, Jazz Pharma/Pharma Mar) egy új daganatellenes gyógyszer, ami gátolja a transzaktivált transzkripciót és modulálja a daganat környezetét is. Az amerikai FDA gyorsított eljárással törzskönyvezte 2020-ban áttétes SCLC kezelésére a platina-alapú kemoterápia közben, vagy a terápia után jelentkező progresszióban. A gyorsított törzskönyvezés egy 105 betegen végzett monoterápiás (a Lancet Oncology-ban 2020 májusában megjelent) vizsgálaton alapult, melyben 35,2%-os teljes túlélést és átlagosan 5,3 hónapig tartó választ értek el. Eközben egy Fázis I, dózis-eszkalációs vizsgálatot is végeztek lurbinectedin és doxorubicin kombinációval, ami – az in vitro méréseknek megfelelően - jelentős aktivitást mutatott SCLC második vonalú kezelésében.

Az ATLANTIS vizsgálatba előzetesen már egy kemoterápiás kezelést kapott SCLC-s betegeket vettek be, akiknél mérhető daganat volt látható és relatíve jó általános állapotban voltak, és nem volt agyi áttétjük. Azok a betegek, akik 30 napon belül kemoterápiában részesültek, nem kerültek be a vizsgálatba. A résztvevőket 1:1 arányban randomizálták: az egyik csoport 2 mg/m² lurbinectedint kapott doxorubicinnel, a másik csoportban „standard kezelést” kaptak a betegek (topotecan, vagy cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin (CAV). A kísérletes csoport maximum 10 ciklust kapott, utána lurbinectedin monoterápiát végeztek 3 hetenként adott 3,2 mg/m² adaggal. Minden betegnél primer profilaxisként granulocita kolónia-stimuláló faktort adtak. A kezeléseket a progresszióig vagy a tűrhetetlen toxicitásig folytatták.

Összesen 613 beteget vettek be a vizsgálatba, a két csoport jól kiegyenlített volt. Az elsődleges végpontként megadott teljes túlélés (OS) nem különbözött lényegesen a két csoportban: a kísérletes csoportban 8,6 hónapos, a kontroll csoportban 7,6 hónapos átlagos túlélést láttak (HR: 0,967, P=0,70). A betegek alcsoportjainak eredményei is nagyon hasonlóak voltak, egyik alcsoport esetén sem volt kiemelkedően kedvezőbb eredmény. Ugyanakkor szignifikáns különbség volt a csoportok között a PFS-ben, ahol a kockázati arány a lurbinectedin-doxorubicin csoportnak kedvezett (HR: 0,831, P= 0,0437), a progresszióig eltelt idő mindkét csoportban egyformán 4,0 hónap volt. A vizsgálatot vezető Dr. Luis Paz-Ares (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid) szerint a jótékony hatás a 180 napnál hosszabb CTFI-vel (kemoterápia-mentes időszakkal) rendelkező betegeknél és az előzetesen már PD-1/L1 kezelésben részesült betegeknél volt valószínűbb. A 90 napnál rövidebb CTFI és az agyi érintettség esetén kevesebb volt az előny. Az összes válasz aránya csaknem azonosan alakult (31,6% vs 29,7%), bár a válasz átlagos hossza különbözött (5,7 hó vs 3,8 hó, HR: 0,581, P= 0,012). A kezelésre adott válasz mértéke szintén a CTFI hosszával változott: a 90 napnál rövidebb CTFI esetén 20,2%, a 180 napnál hosszabb CTFI esetén 41,9% volt.

A kísérleti kombinációs csoportban kevesebb volt a bármely grade ≥3 mellékhatás a kontroll csoporthoz képest (47,2% vs 75,4%), kevesebb volt a grade 4 mellékhatás (16,2% vs 54,7%), és kevesebb volt a halálozás is (0,3% vs 3,5%). A lurbinectedin-doxorubicin csoportban a kontroll csoporthoz képest szignifikánsan kevesebb volt a grade ≥3 anémia (14,5% vs 31,1%, P<0,0001), de jóval kevesebb volt a neutropenia (37,0% vs 69,2%, P<0,0001), a lázas neuropenia (4,0% vs 8,3%, P=0,0377) és a thrombocytopenia is (13,9% vs 31,1%, P<0,0001).

A lurbinectedin és a doxorubicin kombináció nem hosszabbítja meg a kissejtes tüdőrákos (SLCL-s) betegek teljes túlélését második vonalban a standard kezelésekhez képest, de jobban tolerálható és ezért megfontolandó alternatíva – jelentette ki a Fázis III ATLANTIS vizsgálat vezető kutatója a World Conference on Lung Cancer 2021-es kongresszusán adták elő 2021. szeptember 10-én.

Dr. Charles Rudin (Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben, New York) kétségbe vonta, hogy az ATLANTIS vizsgálat lett volna a legalkalmasabb a lurbinectedin hatásosságának értékelésére, hiszen azt szerettük volna, hogy egy Fázis III vizsgálat bizonyítsa be az eredeti monoterápiában észlelt eredményeket, de ez nem következett be, ugyanakkor „volt némi pozitív haszna ennek a negatív vizsgálatnak is”, amely ismét igazolta a lurbinectedin hatásosságát. A valódi nyereség (a kontroll csoporttal szemben) a toxicitásban van még a doxorubicin hozzáadása ellenére is, bár a vizsgálatban használt lurbinectidin 2 mg/m² dózisa a törzskönyvezéséhez vezető vizsgálatban adott 3,2 mg/m² -nél kisebb volt. A szer különösen platina-rezisztens SCLC-ben értékes.

Jelenleg vizsgálják a lurbinectedint más citotoxikus anyagokkal (pl. irinotecan), valamint immun checkpoint-gátlókkal való kombinációkban.

Forrás:

Davenport L. ATLANTIS results: lurbinectedin plus doxorubicin in SCLC. Medscape Medical News > Conference News > WCLC 2021, September 10, 2021.

Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncology March 27, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30068-1