Megvan a HIV-fertőzéssel összefüggő demencia oka?

A Journal of Neuroscience július 11-i számában nyilvánosságra hozott adatok ezen túlmenően elvezethetnek olyan terápiás módszerek kifejlesztéséhez is, melyekből nemcsak a HIV-infekcióhoz társuló demenciában szenvedők profitálhatnak, hanem a hasonló mechanizmussal létrejövő másfajta kórállapotokban is eredményesek lehetnek.

„Hiszünk benne, hogy sikerült felfedeznünk a neuronális hanyatlás általános mechanizmusát, mely segíthet magyarázatot adni az idős korban bekövetkező agyi történésekre – mondja a kutatás vezetője, Italo Mocchetti, a Georgetown University Medical Center professzora. − Az említett tünetegyüttest mutató HIV-betegek általában a fiatalabb korosztályból kerülnek ki, agyuk mégis egy öregemberéhez hasonlóan működik.”

A kutatók azt találták, hogy a HIV nem fertőzi meg az idegsejteket, ám a vírus jelenlétében az agy nem termel egy olyan növekedési faktort (BDNF, brain derived neurotrophic factor), melyet Mocchetti az agyi neuronok „táplálékának” nevez. Az érett BDNF mennyiségének megfogyatkozása hatására megrövidülnek az axonok és azok nyúlványai, melyek révén normális körülmények között kapcsolatot teremtenek a szomszédos neuronokkal. Az axonok megrövidülése nyomán zavart szenved a közöttük zajló kommunikáció. A HIV-fertőzöttek esetében a neuronális kapcsolatok megszakadása igen mélyreható változásokat eredményez, melynek következtében az antiretrovirális terápiában részesülő, más szempontból egészséges HIV-betegek 2-3 százalékánál demencia alakul ki. A gyógyszeres kezelésben nem részesülő HIV-pozitív személyek körében a demencia aránya 30 százalék.

A feltételezések szerint a HIV valószínűleg azért állítja le az agyban az érett BDNF termelését, mert e fehérje csökkenti a vírus azon képességét, melynek révén az képes megtámadni a többi idegsejtet az agyban. E folyamatban a gp120 envelope proteinnek tulajdonítanak szerepet. Mocchetti munkacsoportja egy korábbi vizsgálatában gp120-at vitt be idegsejtkultúrába, melynek hatására a neuronok száma már másnapra 30-40 százalékkal csökkent. Mindezek alapján a gp120-at az erőteljes neurotoxikus hatással rendelkező tényezők közé sorolják.

A mostani eredmények alapját egy évekkel korábbi kutatás képezte, melyben Mocchetti és munkatársai a National Institutes on Drug Abuse által támogatott vizsgálatban arra keresték a választ, van-e összefüggés a kokain- és morfinhasználat és a demencia kialakulása között, különös tekintettel arra, hogy a HIV-betegek jelentős része a korábbi vagy aktuálisan is intravénás drogokat használók közül kerül ki. Ennek során megállapították, hogy nem a szer, hanem maga a vírus az, ami felelős a demencia kialakulásáért, így logikusan adódott következő kutatási témának annak tisztázása, hogy a vírus jelenléte miként vezet demenciához.

A mostani eredményekhez vezető áttörést az hozta meg, amikor a kutatócsoportnak módja nyílt megvizsgálni 30 nő vérmintáját a 17 éven át tartó országos Women’s Interagency HIV Study részeként, mely specifikusan nők esetében vizsgálja a HIV hatásait. Ennek során derült fény arra, hogy nagyobb az agyi eltérések előfordulásának esélye azoknál a fertőzötteknél, akiknek véréből csökkent koncentrációban mutatható ki a BDNF. Erre vonatkozó eredményeiket az AIDS című lapban tették közzé még 2011-ben.

A mostani vizsgálatban Mocchettiék olyan HIV-pozitív személyek boncolási anyagát elemezték, akiknél HIV-fertőzéssel összefüggő demencia igazolódott. Azt találták, hogy ilyen esetekben az idegsejtek mérete és a BDNF mennyisége egyaránt csökkent. A kialakulási mechanizmus megértéséhez tudni kell, hogy normális körülmények között a neuronok hosszabb formája, a proBDNF formájában termelik a BDNF-et. Ezt követően többféle enzim, köztük a furin, hasítja a proBDNF-et, és így jön létre a BDNF végleges formája, mely aztán táplálja a neuronokat. Hasítás nélkül a proBDNF toxikus hatású, mely toxicitása azon alapul, hogy egy haláldomént tartalmazó receptorhoz, a p75TR-hez kötődik.

„A HIV beleavatkozik a proBDNF hasításának normális folyamatába, melynek következtében a neuronok elsősorban a BDNF toxikus formáját kezdik el termelni – mondja Mocchetti. – Ugyanaz az egyensúlyzavar áll elő az érett BDNF és a proBDNF között, ami az életkor előrehaladtával is bekövetkezik, bár ennek pontos menetét egyelőre még senki nem ismeri. A depresszió kialakulása és az érett BDNF hiánya közötti összefüggés ugyanúgy ismert, mint a tanulással és az emlékezettel való kapcsolat is. Ezért mondom azt, hogy a HIV-fertőzéshez társuló demencia hasonlít az agy idősödésének folyamatához.”

Az érett BDNF hiányát ezen túlmenően olyan betegségek kockázati tényezőjeként is számon tartják, mint amilyen például a Parkinson-kór vagy a Huntington-betegség – mondja Mocchetti, aki azt is hozzáteszi, hogy az eddigi ismeretek megteremthetik az alapját új terápiás módszerek kifejlesztésének is. Az egyik elképzelés szerint például a vér-agy gáton átjutni képes kis molekula segítségével blokkolnák a p75NTR receptort, melyet a proBDNF használ a neuronok elpusztításához. Amennyiben a módszer HIV-demenciában eredményesnek bizonyul, akkor más olyan állapotokban – köztük idős korban – is alkalmazható lehet, melyek ugyancsak a proBDNF hatására vezethetők vissza.

A mostani eredmények felvetik azt a lehetőséget is, hogy HIV-pozitív személyeknél a proBDNF szintjének meghatározása biomarkerként szolgálhat a demencia kockázatának felméréséhez.