Muvalaplin és olpasiran az Lp (a) csökkentésében

Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) 2023-as kongresszusán két vizsgálati stádiumban lévő álló lipoprotein(a) – szint csökkentő szert is bemutattak, az első lipoprotein (a) szintjének csökkentésére kifejlesztett orális terápiát, a muvalaplint (Eli Lilly), és az injekció formájában adható olpasirant (Amgen). A muvalaplinnal folytatott vizsgálatot egyidejűleg előzetes közleményként a JAMA-ban online is megjelentették.

A muvalaplin fázis 1 vizsgálata

Epidemiológiai és genetikai bizonyítékok arra utalnak, hogy az Lp(a) okozati szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségekben (CVD) eseményeiben. Becslések szerint a lakosság körülbelül 20%-ának magas a LP(a)-szintje. A kezdeti vizsgálatokban az Lp(a)-t körülbelül 80%-kal sikerült csökkenteni az injekció formában adható antisense oligonukleotiddal (pelacarsen, Ionis) és akár 98%-kal is a szintén injekciós formában rendelkezésre álló RNS-interferenciával (olpasiran).

A muvalaplin az említett két szerrel szemben egy kismolekula, amely megszakítja az apolipoprotein(a) kötődését az Lp(a)-t képező apo B100-hoz. Dr. Stephen J. Nicholls (Monash Egyetem és a Victoria Heart Institute, Melbourne, Ausztrália) és munkatársai az első, 114 egészséges személyen végzett fázis 1 vizsgálatában a résztvevők Lp(a) szintje akár 65%-kal csökkent a 100-800 mg/nap muvalaplin 14 napon át történő adagolását követően, anélkül, hogy biztonsági vagy tolerálhatósági aggályok merültek volna fel, vagy jelentős hatást gyakoroltak volna a plazminogén nevű homológ fehérjére.  

A PCSK9-gátló vizsgálatokban láttuk, hogy az Lp(a) csökkentése előnyökkel jár, de ezek a szerek jelentősen csökkentik az LDL-koleszterinszintet. "Most először van olyan szájon át szedhető szerünk", amely csökkenti az Lp(a)-szintet. Az előadó szerint "még hosszabb és nagyobb vizsgálatokban meg kell határoznunk, hogy ez a kardiovaszkuláris kockázat csökkenéséhez vezet-e.

A kutatók véletlenszerűen két csoportba osztották a 18-69 év közötti, egészséges, 30 kg/m2 -nél alacsonyabb BMI-vel rendelkező felnőtteket. Az egyszeri emelkedő dózisú csoport 55 résztvevőjét véletlenszerűen úgy osztották be, hogy 14 napon keresztül naponta muvalaplint (1 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg vagy 800 mg) vagy placebót kapjanak. Az átlagéletkoruk 29 év volt; 64%-uk nő és 91%-uk fehér bőrű volt. Medián Lp(a)-szintjük 10,3 mg/dl volt.

A többszörös emelkedő dózisú csoport 59, legalább 30 mg/dl Lp(a)-értékkel rendelkező betegét véletlenszerűen osztották be 14 napon keresztül történő muvalaplin (30 mg, 100 mg, 300 mg, 500 mg vagy 800 mg) vagy a placebo napi adagolásra. Az átlagéletkoruk 32 év volt; 58%-uk nő volt, és 80%-uk fehér bőrű. Medián Lp(a)-szintjük 58,4 mg/dl volt.

A placebóval korrigált maximális Lp(a)-csökkenés 63%-65% volt, amely a 14. és 15. napon következett be azoknál a ≥100 mg-os gyógyszeradagot kapott résztvevőknél. A szintek a 30 mg-os adag esetében a 29. napra, a 100 mg-os adag esetében a 43. napra, a 300-800 mg-os adagok esetében pedig a 64. napra tértek vissza a kiindulási szintre.

Haláleset vagy súlyos nemkívánatos esemény nem történt. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket az egyszeri adagolású csoport 62%-a, a többszörös adagolású csoportban 80%-a jelentett; ezek enyhe és átmeneti jellegűek voltak: fejfájás, fáradtság és hányás. A muvalaplin nem volt szignifikáns hatással az LDL-, HDL- vagy összkoleszterinszintre vagy az apo B100-ra, és nem befolyásolta szignifikánsan a plazminogénszintet vagy -aktivitást.

A kutatócsoport jelenleg a 2. fázisú KRAKEN vizsgálatot (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05563246 ) végzi. Terveik szerint 233, 40 évesnél idősebb, emelkedett Lp(a)-szintű (≥175 nmol/l) és magas kardiovaszkuláris kockázatú beteget vonnak be a vizsgálatba. Az elsődleges kimenetel az Lp(a)-szint változása 12 hét múlva, és a vizsgálat várhatóan idén januárban fejeződik be.

OCEAN(a)-DOSE: Az olpasiran kiterjesztett vizsgálata

Az ateroszklerotikus CVD-ben szenvedő és emelkedett Lp(a)-értékkel rendelkező betegek bevonásával végzett olpasiran 2. fázisú vizsgálat kiterjesztésének eredményeiről Dr. Michelle L. O'Donoghue (Brigham and Women's Hospital és a Harvard Medical School, Boston), aki American Heart Association 2022-es tudományos ülésszakán ismertette az olpasiránnal végzett OCEAN(a) DOSE (TIMI 67) vizsgálat főbb eredményeit (amelyeket egyidejűleg a New England Journal of Medicine online folyóiratban is közzétettek https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2211023?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed).

A vizsgálatba 281 olyan beteget vontak be, akiknél már kialakult atheroszklerotikus CVD és Lp(a) >150 nmol/l volt. A résztvevőket véletlenszerűen osztották be az olpasiran négy dózisának egyikéhez (10 mg, 75 mg vagy 225 mg 12 hetente, illetve 225 mg 24 hetente) vagy a megfelelő placebóhoz, amelyet szubkután adtak be. 36 hét után a 12 hetente 75 mg-os vagy annál nagyobb adagú olpasiran minden 12. hétban több mint 95%-os Lp(a)-szintcsökkenést eredményezett.

A kiterjesztő vizsgálat célja annak vizsgálata volt, hogy az olpasiran az utolsó beadott adag után hogyan az apolipoprotein B100 oxidált foszfolipidek [OxPL-apoB] szintjét és az Lp(a) szintet, továbbá mennyire biztonságos. A minimálisan meghosszabbított kezeléstől való elszakadási időszak a randomizálástól számított 72 hét volt (276 betegnél). A teljes követés átlagosan 86 hétig tartott (50 héttel az utolsó beadott dózis után).

A vizsgálat kimutatta, hogy "az olpasiran olyan siRNS, amely erőteljesen csökkenti az Lp(a)-szintet", és "a proatherogén OxPL-apoB jelentős és tartós csökkenéséhez vezet". A 12 hetente ≥75 mg-os dózisokat kapó betegeknél "az utolsó adag után közel 1 évvel az Lp(a)-szintek placebóval korrigált 40%-50%-os csökkenése tartósan fennmaradt".

Az olpasiran hosszú távú klinikai hatékonyságát és biztonságosságát tovább értékelik a folyamatban lévő 3. fázisú OCEAN(a)-Outcomes vizsgálatban, amelynek becsült bevonási betegszáma 6000 fő, és tervezett befejezése 2026 decemberére várható.

A hallgatóság kérdéseire válaszolva O'Donoghue elmondta, hogy a kezelés alatti fázis egyetlen nagy mértékben változó nemkívánatos eseménye az injekció beadásának helyén fellépő reakciók és a helyi túlérzékenységi reakciók voltak, ezek a kezelésen kívüli időszakban nem jelentkeztek. Nem volt bizonyíték a foszfolipidek proinflammatorikus növekedésére, illetve az olpasiran abbahagyása után az Lp(a)-szintre gyakorolt rebound hatásra sem.

A muvalaplin vizsgálatot az Eli Lilly finanszírozta.

Nicholls az Esperion, az AstraZeneca, a New Amsterdam Pharma, az Amgen, az Anthera, az Eli Lilly, az Esperion, a Novartis, a Cerenis, a The Medicines Company, a Resverlogix, az InfraReDx, a Roche, a Sanofi-Regeneron és a LipoScience támogatásokat kapott; intézménye pedig az AstraZeneca, az Amarin, az Akcea, az Eli Lilly, az Anthera, az Omthera, a Merck, a Takeda, a Resverlogix, a Sanofi-Regeneron, a CSL Behring, az Esperion, a Boehringer Ingelheim, a Vaxxinity és a Sequiris támogatásában részesült, továbbá Nicholls a PCSK9-gátlók és az ateroszklerózis szabadalmának nevesített feltalálója.

O'Donoghue kutatási támogatásokat kap az Amgen, az AstraZeneca, a Merck és a Novartis cégektől, továbbá az Amgen és a Novartis tanácsadója, valamint az AstraZeneca és a Janssen adat- és biztonsági monitorozója.

Forrás:

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2023. Presented August 26 (muvalaplin study) and August 28 (olpasiran study).

JAMA. Published online August 26, 2023. https://img.medscapestatic.com/article/996/568/JAMA_muvalaplin.pdf